Primair hyperaldosteronisme – confirmatietest

Confirmatietest bij klinische verdenking primair hyperaldosteronisme (PHA of syndroom van Conn) in combinatie met de uitkomst van de bepaling van een basale aldosteron en renine meting, inclusief ARR bij patiënten met:

• Hypertensie >160/100 mmHg
• Hypertensie (bloeddruk >140/90 mmHg) ondanks 3 conventionele antihypertensiva (inclusief een diureticum) of de noodzaak tot behandeling met 4 of meer middelen om normotensie te behalen
• Hypertensie en (spontane of diuretica-geïnduceerde) hypokaliëmie (< 3,5 mmol/L)
• Hypertensie en een bijnierincidentaloom
• Hypertensie met een positieve familieanamnese voor hypertensie en/of cerebrovasculair accident (CVA) op jonge leeftijd (<40 jaar)
• Alle eerstegraads familieleden met hypertensie)van een patiënt met PHA
• Hypertensie en slaapapnoe (7, 9).

PHA is een vorm van mineralocorticoïd-exces. Er is sprake van een inadequaat verhoogde aldosteronsecretie door de bijnieren, onafhankelijk van het renine-angiotensinesysteem (RAAS), en die niet te onderdrukken is door zoutbelasting. Dit leidt tot water- en natriumretentie en kaliumexcretie. Hierdoor ontstaat hypertensie met in 9-37% van de gevallen hypokaliëmie (1, 4) en kan er cardiovasculaire schade optreden. Het aldosteron is hoog, waardoor het reninegehalte laag is.

Voor wat betreft de confirmatie op PHA wordt de richtlijn van de Endocrine Society gevolgd (22). Het doel is vast te stellen of sprake is van een verhoogde aldosteron-  en een verlaagde renine-afgifte door het meten van plasma- of serumconcentraties en het berekenen van de ratio tussen aldosteron en renine (ARR). Zowel plasma- aldosteron- en reninewaarden afzonderlijk evenals hun ratio behoren te worden gerapporteerd (3). Bij een sterk verhoogde aldosteronconcentratie, spontane hypokaliëmie en een renineconcentratie onder de detectiegrens, is het uitvoeren van een confirmatietest niet noodzakelijk. De afkapwaarde voor een verhoogde aldosteron is methodeafhankelijk. Volgens de bovengenoemde richtlijn geldt:  voor immunoassay > 554 pmol/L (> 20 ng/dL), voor LC-MS/MS  > 416 pmol/L (> 15 ng/dL). Een onmeetbare directe renineconcentratie (DRC) wordt gedefinieerd als ≤ 2 mIU/L.  In dezelfde richtlijn een aldosteron suppressietest niet zinvol geacht bij een lage verdenking wanneer patiënt normokaliëmisch is en een relatief lage aldosteronspiegel heeft (bij benadering < 305 pmol/L met immunoassay of < 222 pmol/L met LC‑MS/MS).

Er is geen gouden standaard voor de confirmatietest bij PHA. De richtlijn van de Endocrine Society beveelt aan om de PHA te bevestigen of uit te sluiten met één van de drie meest gebruikte confirmatietesten: de captopril challenge test, de orale zoutbelastingtest of de intraveneuze zoutbelastingtest. Vanwege het gebrek aan standaardisatie en de variatie in sensitiviteit, specificiteit en praktische uitvoerbaarheid wordt geadviseerd de keuze van de test te baseren op lokale expertise, laboratoriumcapaciteit, kosten en patiëntcompliance.

Op basis van een inventarisatie blijken de orale en intraveneuze zoutbelastingtest in gebruik te zijn in Nederland. In het kader van harmonisatie adviseren we het gebruik van de twee onderstaande protocollen. Deze zijn conform de richtlijn van de Endocrine Society opgesteld (22).

 

a. Contactgegevens van de uitvoerenden en verantwoordelijken

Dit gedeelte moet door het eigen centrum worden ingevuld. centrum-afhankelijk. Bijvoorbeeld: aanvragend arts, verpleegkundige, afdeling waar het wordt uitgevoerd en naam laboratorium.

b.(Relatieve) contra-indicaties:

• Ernstige ongecontroleerde hypertensie
• Nierinsufficiëntie (eGFR < 30 mL/min/1.73m² ): zowel klinische contra-indicatie als diagnostisch interfererend op interpretatie (fout verlaagd renine)
• Hartritmestoornissen – atriumfibrilleren, supra ventriculaire tachycardieën, ventriculaire tachycardieën
• Hartfalen
• Niet te corrigeren ernstige hypokaliëmie à < 3.0 mmol/L. Kalium concentratie < 3,5 mmol/L verstoren een goede interpretatie van de test. Aanbevolen waarde ≥  3,5 mmol/L, idealiter 3,8  – 4,5 mmol/L.

c. Bijwerkingen en mogelijke complicaties

• Misselijkheid, maagklachten
• Hypokaliëmie

d. Voorbereiding/ voorzorgsmaatregelen

• Mondelinge/schriftelijke instructie patiënt over uitvoering test
• Stopzetten interfererende medicatie (zie Tabel 1) 2-4 weken vóór de test en vervang deze door gedoogde medicatie die een minimaal of geen effect heeft op de ARR (zie Tabel 2).

 e. Uitvoering

• Voorafgaand aan de test de patiënt 3 achtereenvolgende dagen extra keukenzout laten gebruiken
  • zoutverrijkte voeding
  • 3dd 4 natriumchloride capsules (0.5 gram per capsule) of 3dd 2 natriumchloride tabletten (1 gram per tablet). Dit komt overeen met een totale inname van 6 gram natriumchloride per dag, wat gelijkstaat aan ongeveer 100 mmol natrium per dag.
  • 3dd 1200-2400 mg slow K tabletten (600 mg/tablet), afhankelijk van ernst hypokaliëmie
• Dag 3: start 24-uurs urine verzameling na wegspoelen ochtendurine door de wc
• Dag 4:
  • 24-uurs urineverzameling beëindigen en verzenden naar het laboratorium voor bepaling van aldosteron en metabolieten, kreatinine en natrium
  • bloedafname voor bepaling natrium, kalium, kreatinine

f. Bepalingsmethoden laboratorium

Let op! De bepalingsmethoden voor aldosteron kunnen per laboratorium verschillen.

• Aldosteron (vrij en geconjugeerd, inclusief aldosteron-18-glucuronide) in urine: LC-MS/MS of (chemiluminescentie-) immuno-assay.

g. Referentie-intervallen

Let op! Referentiewaarden zijn methode afhankelijk. Overleg met uw endocrinoloog en/of laboratorium specialist klinische chemie voor de afkapgrenzen voor uw laboratorium. Er zijn slechts enkele centra met referentie intervallen voor aldosteron in urine na zoutbelasting. Het platform (chemiluminescentoe-) immunoassay geeft andere waarden dan met LC-MS/MS.

h. Interpretatie

Primair hyperaldosteronisme is bevestigd wanneer de 24-uurs urine aldosteronexcretie hoger is dan de door het uitvoerende laboratorium vastgestelde grenswaarde.  Volgens de Endocrine Society richtlijn maakt een 24-uurs urine aldosteronexcretie van minder dan 28 nmol (10 µg) per 24 uur primair hyperaldosteronisme onwaarschijnlijk (18,22).

NB: de zoutbelastingstest kan alleen betrouwbaar worden geïnterpreteerd wanneer:

• plasma kaliumconcentratie > 3.5 mmol/L
• urine natriumexcretie > 200 mmol/24 uur
• beoordeel 24-uurs urinecreatinine voor de volledigheid van de urinemonsterverzameling

i. Opmerkingen

Geen.

Tabel 1: interfererende medicatie/voeding/andere factoren op aldosteron, renine en ARR

Fout positieve screenende testen bij medicatie
	Effect op Aldosteron	Effect op Renine	Effect op ARR	Duur onderbreking voor screening
Medicatie
Bètablokkers	↓	↓↓	↑	2 weken
Centrale alfa-2 agonisten (Clonidine/Alfa-Methyl Dopa)	↓	↓↓	↑	2 weken
Oestrogeen / orale anticonceptiva	↑	↓ of ↓↓	↑	4 weken
Anti-inflammatoire medicatie (NSAID’s)	↓	↓↓	↑	2 weken
Andere factoren
Toenemende leeftijd/afname eGFR	↓	↓↓	↑	nvt
FHH	↓ of ↔	↓↓	↑	nvt
Fout negatief screenende testen bij medicatie
Medicatie
MRAs en ENaC blokkers (spironolacton, triamteren, eplerenon, finerenon, Amiloride)	↑	↑↑	↓	4 weken
Thiazide en lisdiuretica	↑	↑↑	↓	4 weken
Dihydropyridinen, calcium kanaal antagonisten (o.a. amlodipine)	↔ of ↓	↔ of ↑	↔ of ↓	2 weken
ACE-remmers, ARBs (o.a. enalapril)	↓	↑↑	↓	2 weken
Renineremmer (Aliskiren)	↓	↑	↓ (DRC-assay)	4 weken
Andere factoren
Hypokaliëmie	↓	↔ of ↑	↓	suppleren
Gelijktijdig maligne of renovasculaire hypertensie	↑	↑↑	↓	nvt
Zwangerschap	↑	↑↑	↓	nvt
Zoutbeperking	↑	↑↑	↓	niet beperken
Drop/Zoethout	↓	↓	↔	2 weken

ARR: aldosteron-renine ration; FHH: familial hyperkalemic hypertension; MRA: mineralocorticoid receptor antagonist; ENaC: epithelial sodium channel; ACE-Is: angiotensin-converting enzyme remmers; ARB’s: angiotensine receptor blokkers (ook AT-2 / AIIRA’s antagonisten genoemd).

Tabel 2: Medicatie zonder effect op ARR

Groep	Middel	Dosering en aandachtspunten
Calciumantagonist	Verapamil slow release of Diltiazem mga	2dd 90-120 mg 1dd 90-180 mg
α-blokker	Doxazosine (Terazosine)	4-8 mg 1dd.  Let op: orthostase (1-2 mg 1dd)
Directe vaatverwijder	Hydralazine (in NL niet verkrijgbaar)	10-12,5 mg 2dd, NB alleen geven na starten van verapamil SR of diltiazem om reflex tachycardie te voorkomen

 

a. Contactgegevens van de uitvoerenden en verantwoordelijken

b.(Relatieve) contra-indicaties:

• Ernstige ongecontroleerde hypertensie
• Nierinsufficiëntie (eGFR < 30 mL/min/1.73m²): zowel klinische contra-indicatie als diagnostisch interfererend op interpretatie (fout verlaagd renine)
• Hartritmestoornissen – atriumfibrilleren, supraventriculaire tachycardieën, ventriculaire tachycardieën
• Hartfalen
• Niet te corrigeren ernstige hypokaliëmie à < 3.0 mmol/L. Kalium concentratie < 3,5 mmol/L verstoren een goede interpretatie van de test. Aanbevolen waarde ≥  3,5 mmol/L, idealiter 3,8  – 4,5 mmol/L.

c. Bijwerkingen en mogelijke complicaties

• De belangrijkste bijwerking van het onderzoek is kortademigheid op basis van overvulling. Stop het infuus en waarschuw de arts. Zorg dat de patiënt rechtop blijft zitten.
• Flebitis

d. Voorbereiding/ voorzorgsmaatregelen

• Mondelinge en schriftelijke instructie patiënt over uitvoering test. Duur van het onderzoek: 4 uur en 30 minuten.
• De patiënt mag een licht ontbijt op de dag van de test. De patiënt mag tijdens de test eventueel een klein beetje water drinken.
• Stop interfererende medicatie 2-4 weken van te voren (Tabel 1).

e. Uitvoering

• Test begin van de ochtend uitvoeren, op dagbehandeling of een klinische afdeling
• Voor start van het onderzoek zit de patiënt minstens 30 minuten (bij voorkeur 1 uur) achterovergeleund in bed (volgens richtlijn Endocrine Society liggend). De patiënt blijft tijdens het gehele onderzoek achterover geleund in bed.
• Vraag de patiënt voor aanvang van de test eerst of hij/zij klachten heeft van kortademigheid, hartkloppingen of pijn op de borst. Bij bevestigende antwoorden de behandelend arts waarschuwen.
• Meet voor aanvang van de test de bloeddruk. Indien deze hoger is dan 180/110 mm Hg de behandelend arts waarschuwen.
• Neem bloed af en breng het materiaal direct naar het klinisch chemisch lab voor een cito kalium bepaling.:
  • Indien kalium concentratie >3,5 mmol/L: vervolg protocol
  • Indien kalium concentratie 2,5 – 3,4 mmol/L: geef patiënt 40 mmol kaliumdrank te drinken, volgens Bijlage 1.
  • Indien kalium concentratie <2,5 mmol/L: stop de functieproef en schrijf kaliumdrank voor.
• Op tijdpunt -30 minuten de infuusnaald inbrengen en de patiënt in juiste lichaamshouding brengen.
• Neem op tijdstip 0 eerst bloed volgens Tabel 3.
• Sluit daarna het infuus met NaCI 0,9 % aan. Infusie 2 L in 4 uur.
• Gedurende de eerste drie uur van het onderzoek mag de patiënt uit bed om naar het toilet te gaan. Het laatste uur mag de patiënt niet meer uit bed komen en heeft patiënt bedrust (mag hierbij ook op zijn zij liggen). Instrueer de patiënt hier tijdig over.
• Stop het infuus na 4 uur en verricht de laatste bloedafname
• Neem bloed af volgens Tabel 3.

Tabel 3: Bloedafname schema zout infusie test

Tijdpunt	0 uur	4 uur
Kalium	X	X
Kreatinine	(X)
Aldosteron	X	X
Renine	X	X

• Controleer gedurende de test elke 30 minuten de bloeddruk en hartfrequentie met behulp van een automatische bloeddrukmeter (de patiënt dient de bloeddrukwaarden tijdens de test zelf niet te zien). Indien de bloeddruk hoger is dan 200/120 mm Hg wordt de behandelend arts gewaarschuwd.

f. Bepalingsmethoden laboratorium

Let op! Bepalingsmethoden kunnen per laboratorium verschillen

• Aldosteron in EDTA-plasma of  serum: LC-MS/MS of chemiluminescentie-) immunoassay
  De aldosteron concentratie wordt op dit moment in Nederland uitgedrukt in pmol/L of nmol/L (SI-units). In het kader van harmoniseren wordt de voorkeur gegeven aan de eenheid pmol/L, om zo het aantal decimalen te reduceren. (Conversiefactor: 27,75 x  ng/dl = pmol/L)
• Renine concentratie in EDTA-plasma: (chemiluminescentie-) immunoassay
  EDTA-bloed afnemen en verwerken bij kamertemperatuur (18–25°C) om cryoactivatie van prorenine te voorkomen. Binnen 30 minuten na afname centrifugeren bij kamertemperatuur.  Vermijd gekoelde centrifugatie (0–5°C), omdat dit kan leiden tot vals verhoogde reninewaarden. Het verkregen plasma diect invriezen bij −70°C of −80°C. Indien analyse binnen 3 dagen plaatsvindt, mag tijdelijke opslag bij −20°C (21).In het kader van harmoniseren wordt de voorkeur gegeven aan de eenheid van massahoeveelheid actief renine van mIU/L of ng/L. De omrekening van mIU/L naar ng/L is methode afhankelijk. Omdat de renineconcentratie in de noemer van de aldosteron / renine-ratio (ARR) staat, is het belangrijk dat renine ook bij lage waarden betrouwbaar (functionele sensitiviteit < 20 %) kan worden gemeten: ≤ 2 mIU/L voor DRC (22).
• Aldosteron / renine-ratio (ARR): berekening uit aldosteron en renine
  In het kader van harmoniseren wordt de voorkeur gegeven aan de eenheid van de aldosteron / renine- ratio van pmol/mIU of pmol/ng (20,22).

g. Referentie-intervallen

Let op! De concentratie van aldosteron in serum/plasma staat onder invloed van de zoutbelasting. Referentie-intervallen van aldosteron vóór zoutbelasting en na zoutbelasting  zijn methode specifiek. Overleg met uw endocrinoloog en/of laboratorium specialist klinische chemie voor de afkapgrenzen voor uw laboratorium.

h. Interpretatie

Medische beslisgrenzen voor de confirmatietesten zijn afhankelijk van de gehanteerde assays voor aldosteron. Volgens de Endocrine Society richtlijn maakt een plasma-aldosteronconcentratie lager dan 162 pmol/L (5,8 ng/dL), gemeten met LC-MS/MS, of lager dan 217 pmol/L (7,8 ng/dL), gemeten met een immunoassay, primair hyperaldosteronisme onwaarschijnlijk (22).

i. Opmerkingen

Naast de aldosteronuitslag als medische beslisgrens is het ook mogelijk een combinatie van andere (biochemische) parameters, d.w.z. bovengemiddelde kaliumsuppletie, lagere plasma kalium en renine concentraties voorafgaand aan de zoutbelastingstest en een hogere plasma aldosteron concentratie na de zoutbelastingstest, te gebruiken om  de diagnose primair hyperaldosteronisme uit te sluiten dan wel te bevestigen.

Bijlage 1: Kalium suppletie behorende bij protocol zoutbelastingstest (ZBT)

Start Kalium suppletie in de uren voorafgaand aan intraveneuze ZBT
K+   < 3,0	Geef 40 mmol kaliumdrank en herhaal na 1 uur . Gebruik daarnaast de reeds voorgeschreven kaliumsuppletie (thuisdosering). Bepaal cito kalium 1 uur na inname kaliumdrank.
K+   3,0-3,4	Geef 40 mmol kaliumdrank. Gebruik daarnaast de reeds voorgeschreven kaliumsuppletie (thuisdosering). Bepaal cito kalium 1 uur na inname kaliumdrank.
K+  ≥  3,5	Neem de reeds voorgeschreven kaliumsuppletie (thuisdosering)

(K⁺ in mmol/L; de kaliumdrank bevat 1 mmol/mL)

1. Conn JW, Cohen EL, Rovner DR, Nesbit RM. Normokalemic primary aldosteronism. A detectable cause of curable “essential” hypertension. 1965;193:200‑206.
2. Montori VM, Young WF Jr. Use of plasma aldosterone concentration‑to‑plasma renin activity ratio as a screening test for primary aldosteronism: a systematic review of the literature. Endocrinol Metab Clin North Am. 2002;31(3):619‑632.
3. Mulatero P, Stowasser M, Loh KC, et al. Increased diagnosis of primary aldosteronism, including surgically correctable forms, in centres from five continents. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(3):1045‑1050.
4. Rossi GP, Bernini G, Caliumi C, et al. A prospective study of the prevalence of primary aldosteronism in 1,125 hypertensive patients. J Am Coll Cardiol. 2006;48(11):2293‑2300.
5. Schirpenbach C, Seiler L, Maser‑Gluth C, et al. Automated chemiluminescence immunoassay for aldosterone during dynamic testing: comparison to radioimmunoassays with and without extraction steps. Clin Chem. 2006;52(9):1749‑1755.
6. Funder JW, Carey RM, Fardella C, et al. Case detection, diagnosis, and treatment of patients with primary aldosteronism: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(9):3266‑3281.
7. Di Murro A, Petramala L, Cotesta D, et al. Renin‑angiotensin‑aldosterone system in patients with sleep apnoea: prevalence of primary aldosteronism. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2010;11(3):165‑172.
8. Kerstens MN, Kobold AC, Volmer M, et al. Reference values for aldosterone‑renin ratios in normotensive individuals and effect of changes in dietary sodium consumption. Clin Chem. 2011;57(11):1607‑1611.
9. Dudenbostel T, Calhoun DA. Resistant hypertension, obstructive sleep apnoea and aldosterone. J Hum Hypertens. 2012;26(5):281‑287.
10. Fischer E, Reuschl S, Quinkler M, et al. Assay characteristics influence the aldosterone to renin ratio as a screening tool for primary aldosteronism: results of the German Conn’s registry. Horm Metab Res. 2013;45(7):526‑531.
11. Jansen PM, van den Born BJ, Frenkel WJ, et al. Test characteristics of the aldosterone‑to‑renin ratio as a screening test for primary aldosteronism. J Hypertens. 2014;32(1):115‑126.
12. Manolopoulou J, Fischer E, Dietz A, et al. Clinical validation for the aldosterone‑to‑renin ratio and aldosterone suppression testing using simultaneous fully automated chemiluminescence immunoassays. J Hypertens. 2015;33(12):2500‑2511.
13. Barigou M, Ah‑Kang F, Orloff E, Amar J, Chamontin B, Bouhanick B. Effect of postural changes on aldosterone to plasma renin ratio in patients with suspected secondary hypertension. Ann Cardiol Angeiol (Paris). 2015;64(3):169‑174.
14. Baudrand R, Guarda FJ, Torrey J, Williams G, Vaidya A. Dietary sodium restriction increases the risk of misinterpreting mild cases of primary aldosteronism. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(11):3989‑3996.
15. Denimal D, Duvillard L. 2016 Endocrine Society guidelines update for the diagnosis of primary aldosteronism: are the proposed aldosterone‑to‑renin ratio cut‑off values relevant in the era of fully automated immunoassays? Ann Clin Biochem. 2016;53(6):714‑715.
16. Burrello J, Monticone S, Buffolo F, et al. Diagnostic accuracy of aldosterone and renin measurement by chemiluminescent immunoassay and radioimmunoassay in primary aldosteronism. J Hypertens. 2016;34(5):920-7.
17. Deinum J. Optimale diagnostiek van primair hyperaldosteronisme. FocusVasculair. 2017;4:49‑53.
18. Baron S, Amar L, Faucon AL, et al. Criteria for diagnosing primary aldosteronism on the basis of liquid chromatography–tandem mass spectrometry determinations of plasma aldosterone concentrations. J Hypertens. 2018;36:1592‑1601.
19. Velema MS, Linssen EJM, Hermus ARMM, et al. A prediction model for primary aldosteronism when the salt loading test is inconclusive. Endocr Connect. 2018;7:1308‑1314.
20. Mulatero P, Monticone S, Deinum J, et al. Genetics, prevalence, screening and confirmation of primary aldosteronism: a position statement and consensus of the Working Group on Endocrine Hypertension of the European Society of Hypertension. J Hypertens. 2020;38(10):1919‑1928.
21. Özcan Ö, Hillebrand JJ, den Elzen W, Heijboer AC. The clinical impact of sample storage at −20 °C on renin reference intervals and aldosterone–renin ratio calculations. J Clin Endocrinol Metab. 2024;109(6):e1472‑e1475.
22. Adler GK, Stowasser M, Correa RR, et al. Primary aldosteronism: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2025;110(9):2453‑2495.

Heeft u naar aanleiding van deze informatie ideeën of suggesties dan verzoeken wij u contact op te nemen.