Primair hyperaldosteronisme – Screeningstest

Verdenking primair hyperaldosteronisme (PHA of syndroom van Conn) bij:

• Hypertensie >160/100 mmHg
• Hypertensie (bloeddruk >140/90 mmHg) ondanks 3 conventionele antihypertensiva (inclusief een diureticum) of de noodzaak tot behandeling met 4 of meer middelen om normotensie te behalen
• Hypertensie en (spontane of diuretica-geïnduceerde) hypokaliëmie (<3,5 mmol/L)
• Hypertensie en een bijnierincidentaloom
• Hypertensie met een positieve familieanamnese voor hypertensie en/of cerebrovasculair accident (CVA) op jonge leeftijd (<40 jaar)
• Alle eerstegraadsfamilieleden met hypertensie van een patiënt met PHA
• Hypertensie en slaapapnoe (7,9).

PHA is een vorm van mineralocorticoïd-exces. Er is sprake van een inadequaat verhoogde aldosteronsecretie door de bijnieren, onafhankelijk van het renine-angiotensinesysteem (RAAS), en die niet te onderdrukken is door zoutbelasting. Dit leidt tot water- en natriumretentie en kaliumexcretie. Hierdoor ontstaat hypertensie met in 9-37% van de gevallen hypokaliëmie (1, 4) en kan er cardiovasculaire schade optreden. Het aldosteron is hoog, waardoor het reninegehalte laag is.

Voor wat betreft de screening op PHA wordt de richtlijn van de Endocrine Society gevolgd (22). Het doel is vast te stellen of sprake is van een verhoogde aldosteron-  en een verlaagde renine-afgifte door het meten van plasma- of serumconcentraties en het berekenen van de ratio tussen aldosteron en renine (ARR). Zowel plasma- aldosteron- en reninewaarden afzonderlijk evenals hun ratio behoren te worden gerapporteerd (2,3,22). Bij een sterk verhoogde aldosteronconcentratie, spontane hypokaliëmie en een renineconcentratie onder de detectiegrens, is het uitvoeren van een confirmatietest niet noodzakelijk. De afkapwaarde voor een verhoogde aldosteron is methodeafhankelijk. Volgens de bovengenoemde richtlijn geldt:  voor immunoassay >554 pmol/L (>20 ng/dL), voor LC-MS/MS  >416 pmol/L (>15 ng/dL). Een onmeetbare directe renineconcentratie (DRC) wordt gedefinieerd als ≤ 2 mIU/L. In dezelfde richtlijn een aldosteron suppressietest niet zinvol geacht bij een lage verdenking wanneer patiënt normokaliëmisch is en een relatief lage aldosteronspiegel heeft (bij benadering < 305 pmol/L met immunoassay of < 222 pmol/L met LC‑MS/MS).

De screening moet herhaald worden, indien de initiële resultaten inconclusief of moeilijk te interpreteren zijn door suboptimale pre-analytische condities (zie punten b. en e.), gebruik van interfererende medicatie, of indien er een sterke klinische verdenking is van primair hyperaldosteronisme ondanks een initieel niet verhoogde ARR. Zoals bij elke screeningstest is er namelijk een reële kans op fout-positieve en fout-negatieve uitkomsten (zie Tabel 1).

a. Contactgegevens van de uitvoerenden en verantwoordelijken

• Geen

b. (Relatieve) Contra-indicaties

• Gebruik van interfererende medicatie (zie punt e., Tabel 1). De richtlijn van de Endocrine Society laat ruimte voor het gebruik van deze medicatie tijdens deze test. Dit NVE protocol pleit voor het uitvoeren van de screeningstest zonder het stopzetten van de medicatie. Bij de interpretatie van uitslagen moet dan rekening gehouden worden met deze potentiële verstoring. Indien nodig wordt nogmaals een 2e screeningstest uitgevoerd middels het stoppen van interfererende medicatie en switch naar gedoogde medicatie (Tabel 2).
• Kalium concentratie ≤3.5 mmol/L verstoren een goede interpretatie van de test. Aanbevolen waarde > 3,5 mmol/L, idealiter 3,8 – 4,5 mmol/L.

c. Bijwerkingen en mogelijke complicaties

• Geen.

d. Voorbereiding/ voorzorgsmaatregelen

• Indien er wordt gestopt met interfererende medicatie, dienen de medicatie/voedingsmiddelen in Tabel 1 tenminste 2 weken of 4 weken voorafgaand aan de screeningstest gestopt te zijn. Indien antihypertensieve medicatie nodig is om de hypertensie onder controle te houden, kan de medicatie uit Tabel 2 worden voorgeschreven. Deze medicatie heeft geen effect op de ARR.

Tabel 1: interfererende medicatie/voeding/andere factoren op aldosteron, renine en ARR

Fout positieve screenende testen bij medicatie
	Effect op Aldosteron	Effect op Renine	Effect op ARR	Duur onderbreking voor screening
Medicatie
Bètablokkers	↓	↓↓	↑	2 weken
Centrale alfa-2 agonisten (Clonidine/Alfa-Methyl Dopa)	↓	↓↓	↑	2 weken
Oestrogeen / orale anticonceptiva	↑	↓ of ↓↓	↑	4 weken
Anti-inflammatoire medicatie (NSAID’s)	↓	↓↓	↑	2 weken
Andere factoren
Toenemende leeftijd/afname eGFR	↓	↓↓	↑	nvt
FHH	↓ of ↔	↓↓	↑	nvt
Fout negatief screenende testen bij medicatie
Medicatie
MRAs en ENaC blokkers (spironolacton, triamteren, eplerenon, finerenon, Amiloride)	↑	↑↑	↓	4 weken
Thiazide en lisdiuretica	↑	↑↑	↓	4 weken
Dihydropyridinen, calcium antagonisten (o.a. amlodipine)	↔ of ↓	↔ of ↑	↔ of ↓	2 weken
ACE-remmers, ARBs (o.a. enalapril)	↓	↑↑	↓	2 weken
Renineremmer (Aliskiren)	↓	↑	↓	4 weken
Andere factoren
Hypokalemie	↓	↔ of ↑	↓	suppleren
Gelijktijdig maligne of renovasculaire hypertensie	↑	↑↑	↓	nvt
Zwangerschap	↑	↑↑	↓	nvt
Zoutbeperking	↑	↑↑	↓	niet beperken
Drop/Zoethout	↓	↓	↔	2 weken

ARR: aldosteron-renine ration; FHH: familial hyperkalemic hypertension; MRA: mineralocorticoid receptor antagonist; ENaC: epithelial sodium channel; ACE-remmers: angiotensin-converting enzyme remmers; ARB’s: angiotensine receptor blokkers (ook AT-2 / AIIRA’s antagonisten genoemd).

 

Tabel 2: Medicatie zonder effect op ARR

Groep	Middel	Dosering en aandachtspunten
Calciumantagonist	Verapamil slow release of Diltiazem mga	2dd 90-120 mg 1dd 90-180 mg
α-blokker	Doxazosine (Terazosine)	4-8 mg 1dd.  Let op: orthostase (1-2 mg 1dd)
Directe vaatverwijder	Hydralazine (in NL niet verkrijgbaar)	10-12,5 mg 2dd, NB alleen geven na starten van verapamil SR of diltiazem om reflex tachycardie te voorkomen

• Controleer en suppleer eventueel het kalium tot een streefwaarde van > 3,5 mmol/L met kaliumchoride tabletten of drank in een 3-4 maal daagse dosering (meestal minstens 100 mmol/dag nodig).
• Zorg dat voorafgaand aan de test geen zoutbeperkt dieet is gevolgd, aangezien zoutbeperking kan zorgen voor een fout-negatieve screeningstest (14, 22).

f. Uitvoering

• De test in principe rond 10 uur in de ochtend (minstens ≥2 uur na het ontwaken) uitvoeren. Dit tijdstip geeft de hoogste sensitiviteit.
• De patiënt hoeft NIET nuchter te zijn.
• Voor afname dient de patiënt 5 tot 15 minuten te zitten in een rustige ruimte, dus niet direct na lopen of traplopen en geen stress (13).
• Neem bloed af voor de bepaling van renine, aldosteron en kalium.
• Indien vooraf nog niet bekend, kan worden overwogen om de nierfunctie te bepalen, aangezien nierfalen kan leiden tot een fout-positieve ARR.
• De buizen op kamertemperatuur naar het laboratorium verzenden/brengen.

g. Bepalingsmethoden laboratorium

Let op! Bepalingsmethoden kunnen per laboratorium verschillen.

• Aldosteron in EDTA-plasma of serum: LC-MS/MS of (chemiluminescentie-) immunoassay

De aldosteron concentratie wordt op dit moment in Nederland uitgedrukt in pmol/L of nmol/L (SI units). In het kader van harmoniseren wordt de voorkeur gegeven aan de eenheid pmol/L, om zo het aantal decimalen te reduceren. (Conversiefactor: 27,75 x ng/dl = pmol/L)

• Renine concentratie in EDTA-plasma: (chemiluminescentie-) immunoassay

EDTA-bloed afnemen en verwerken bij kamertemperatuur (18–25 °C) om cryoactivatie van prorenine te voorkomen. Binnen 30 minuten na afname centrifugeren bij kamertemperatuur.  Vermijd gekoelde centrifugatie (0–5 °C), omdat dit kan leiden tot vals verhoogde reninewaarden. Het verkregen plasma direct invriezen bij minstens −70 °C of −80 °C. Indien analyse binnen 3 dagen plaatsvindt, mag tijdelijke opslag bij −20 °C (21).

In het kader van harmoniseren wordt de voorkeur gegeven aan de eenheid van massahoeveelheid actief Renine van mIU/L of ng/L. De omrekening van MIU/L naar ng/L is methode afhankelijk.

Omdat de renineconcentratie in de noemer van de aldosteron / renine-ratio (ARR) staat, is het belangrijk dat renine ook bij lage waarden betrouwbaar (functionele sensitiviteit <20 %) kan worden gemeten: ≤2 mIU/L voor DRC (22).

• Aldosteron/renine ratio: berekening uit aldosteron en renine

In het kader van harmoniseren wordt de voorkeur gegeven aan de eenheid van de aldosteron / renine-ratio van pmol/mIU of pmol/ng.

h. Referentie-intervallen

Let op! Referentiewaarden zijn methode afhankelijk.  Overleg met uw endocrinoloog en/of laboratoriumspecialist klinische chemie voor de afkapgrenzen voor uw laboratorium (12,18). Het advies is om methode specifieke referentie intervallen vast te stellen die tot stand gekomen zijn in een goed gedefinieerde populatie (gezond versus hypertensief) in een zittende positie (10,11).

i. Interpretatie

Er is geen universele afkapwaarde voor de aldosteron/renine-ratio (ARR) die in alle situaties toepasbaar is, vanwege interlaboratoriumvariatie in assaymethoden, preanalytische condities en patiëntkarakteristieken. De interpretatie dient daarom altijd in klinische context plaats te vinden.

De ARR dient niet op zichzelf beoordeeld te worden, maar altijd in combinatie met de afzonderlijke concentraties van aldosteron en renine. Een verhoogde ARR met een hoge aldosteronconcentratie in combinatie met een onderdrukt renine kan passen bij primair hyperaldosteronisme (PHA). Volgens de Endocrine Society-richtlijn is de screening positief indien:
– de directe renineconcentratie ≤ 8,2 mIU/L én de aldosteronconcentratie ≥ 277 pmol/L (≥ 10 ng/dL) bij meting met immunoassay, of ≥ 208 pmol/L (≥ 7,5 ng/dL) bij meting met LC-MS/MS.
– de ARR > 70 is bij gebruik van een immunoassay voor aldosteron (in pmol/L). Wanneer aldosteron (in pmol/L) is gemeten met LC-MS/MS, ligt de ARR-afkapwaarde 25% lager. De directe renineconcentratie wordt uitgedrukt in mIU/L (22).

Daarentegen kan een verhoogde ARR bij een relatief lage aldosteronconcentratie en een onderdrukt renine fout-positief zijn, bijvoorbeeld bij het gebruik van interfererende medicatie (zie tabel 1). Wanneer de ARR niet verhoogd is, maar er wel sprake is van hypertensie en/of hypokaliëmie met een lage plasma-renineconcentratie, dient PHA alsnog te worden overwogen (20, 22).

j. Opmerkingen

Bij verwijzing van de patiënt vanuit een perifeer centrum naar een expertise centrum behoren in de rapportage de eenheden en referentie intervallen te worden vermeld en bij voorkeur ook de analysemethode.

1. Conn JW, Cohen EL, Rovner DR, Nesbit RM. Normokalemic primary aldosteronism. A detectable cause of curable “essential” hypertension. 1965;193:200‑206.
2. Montori VM, Young WF Jr. Use of plasma aldosterone concentration‑to‑plasma renin activity ratio as a screening test for primary aldosteronism: a systematic review of the literature. Endocrinol Metab Clin North Am. 2002;31(3):619‑632.
3. Mulatero P, Stowasser M, Loh KC, et al. Increased diagnosis of primary aldosteronism, including surgically correctable forms, in centres from five continents. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(3):1045‑1050.
4. Rossi GP, Bernini G, Caliumi C, et al. A prospective study of the prevalence of primary aldosteronism in 1,125 hypertensive patients. J Am Coll Cardiol. 2006;48(11):2293‑2300.
5. Schirpenbach C, Seiler L, Maser‑Gluth C, et al. Automated chemiluminescence immunoassay for aldosterone during dynamic testing: comparison to radioimmunoassays with and without extraction steps. Clin Chem. 2006;52(9):1749‑1755.
6. Funder JW, Carey RM, Fardella C, et al. Case detection, diagnosis, and treatment of patients with primary aldosteronism: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(9):3266‑3281.
7. Di Murro A, Petramala L, Cotesta D, et al. Renin‑angiotensin‑aldosterone system in patients with sleep apnoea: prevalence of primary aldosteronism. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2010;11(3):165‑172.
8. Kerstens MN, Kobold AC, Volmer M, et al. Reference values for aldosterone‑renin ratios in normotensive individuals and effect of changes in dietary sodium consumption. Clin Chem. 2011;57(11):1607‑1611.
9. Dudenbostel T, Calhoun DA. Resistant hypertension, obstructive sleep apnoea and aldosterone. J Hum Hypertens. 2012;26(5):281‑287.
10. Fischer E, Reuschl S, Quinkler M, et al. Assay characteristics influence the aldosterone to renin ratio as a screening tool for primary aldosteronism: results of the German Conn’s registry. Horm Metab Res. 2013;45(7):526‑531.
11. Jansen PM, van den Born BJ, Frenkel WJ, et al. Test characteristics of the aldosterone‑to‑renin ratio as a screening test for primary aldosteronism. J Hypertens. 2014;32(1):115‑126.
12. Manolopoulou J, Fischer E, Dietz A, et al. Clinical validation for the aldosterone‑to‑renin ratio and aldosterone suppression testing using simultaneous fully automated chemiluminescence immunoassays. J Hypertens. 2015;33(12):2500‑2511.
13. Barigou M, Ah‑Kang F, Orloff E, Amar J, Chamontin B, Bouhanick B. Effect of postural changes on aldosterone to plasma renin ratio in patients with suspected secondary hypertension. Ann Cardiol Angeiol (Paris). 2015;64(3):169‑174.
14. Baudrand R, Guarda FJ, Torrey J, Williams G, Vaidya A. Dietary sodium restriction increases the risk of misinterpreting mild cases of primary aldosteronism. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(11):3989‑3996.
15. Denimal D, Duvillard L. 2016 Endocrine Society guidelines update for the diagnosis of primary aldosteronism: are the proposed aldosterone‑to‑renin ratio cut‑off values relevant in the era of fully automated immunoassays? Ann Clin Biochem. 2016;53(6):714‑715.
16. Burrello J, Monticone S, Buffolo F, et al. Diagnostic accuracy of aldosterone and renin measurement by chemiluminescent immunoassay and radioimmunoassay in primary aldosteronism. J Hypertens. 2016;34(5):920-7.
17. Deinum J. Optimale diagnostiek van primair hyperaldosteronisme. FocusVasculair. 2017;4:49‑53.
18. Baron S, Amar L, Faucon AL, et al. Criteria for diagnosing primary aldosteronism on the basis of liquid chromatography–tandem mass spectrometry determinations of plasma aldosterone concentrations. J Hypertens. 2018;36:1592‑1601.
19. Velema MS, Linssen EJM, Hermus ARMM, et al. A prediction model for primary aldosteronism when the salt loading test is inconclusive. Endocr Connect. 2018;7:1308‑1314.
20. Mulatero P, Monticone S, Deinum J, et al. Genetics, prevalence, screening and confirmation of primary aldosteronism: a position statement and consensus of the Working Group on Endocrine Hypertension of the European Society of Hypertension. J Hypertens. 2020;38(10):1919‑1928.
21. Özcan Ö, Hillebrand JJ, den Elzen W, Heijboer AC. The clinical impact of sample storage at −20 °C on renin reference intervals and aldosterone–renin ratio calculations. J Clin Endocrinol Metab. 2024;109(6):e1472‑e1475.
22. Adler GK, Stowasser M, Correa RR, et al. Primary aldosteronism: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2025;110(9):2453‑2495.

Heeft u naar aanleiding van deze informatie ideeën of suggesties dan verzoeken wij u contact op te nemen.