Clonidine (orale) stimulatie test in het kader van evaluatie van GH-deficiëntie bij kinderen

Indicaties

  • Verdenking groeihormoon (GH) deficiëntie (GHD)
  • Het vaststellen van een tekort aan het uit de hypofyse afkomstige GH

Achtergrond

Principe: Clonidine zorgt voor stimulatie van de hypofyse om GH af te geven. Bij een normale GH productie, stijgt na toediening van clonidine het GH tot ≥20 mU/L.

Fysiologische achtergrond: Clonidine stimuleert GH release via Groeihormoon releasing hormoon (GHRH) secretie. Het is een gemengde centraal aangrijpende imidazoline (l1-) en α2-agonist (1). Naast het centraal remmende effect op de noradrenerge neurotransmissie bezit het een perifere α2-gestimuleerde werking. Tevens vermindert Clonidine het effect van vasoconstrictieve en vasodilatatore stimuli. Clonidine wordt ook wel gebruikt als een centraal aangrijpend antihypertensivum.

Merknamen clonidine: Catapresan, Dixarit

Werkwijze

a. Contactgegevens van de uitvoerenden en verantwoordelijken

b. Contra-indicaties

Ernstige brady-aritmieën (‘sick sinus’-syndroom, 2e- of 3e-graads AV-block). Bij patiënten met een cardiale afwijking is het advies te overleggen met de behandelend kindercardioloog.
Interacties: De werking van antihypertensiva, kalmerende middelen, slaapmiddelen en alcohol wordt door clonidine versterkt.
Hypothyreoidie en hypocortisolisme moeten adequaat behandeld zijn.

c. Relatieve contra-indicaties

 d. Bijwerkingen en mogelijke complicaties

De belangrijkste bijwerkingen zijn passagère bloeddrukdaling (maximale bloeddrukverlaging na 2-4 uur; het bloeddrukverlagend effect houdt gemiddeld 8 uur aan!), verlaging polsfrequentie, slaperigheid, duizeligheid, moeheid, droge mond en bleekheid.
Houd er rekening mee dat een verhoging van de polsfrequentie als compensatoir mechanisme bij hypotensie geblokkeerd kan zijn!

Mogelijke complicaties betreffen het optreden van:

  1. Hypotensie
  2. Bradycardie
  3. Ademdepressie
  4. Hypoglycemie

Ad. 1 Hypotensie:

  • leg patiënt in Trendelenburg; bloedafname voor GH, glucose en cortisol;
  • vaatvulling: NaCl 0,9% 10-20 ml/kg i.v.;
  • in het uiterste geval dopamine i.v. (5-10 mcg/kg/min)

Ad 2. Bradycardie:

  • overweeg atropine 0,02 mg/kg (min 0,1 max 0,5 mg) elke 5 min

Ad 3. Ademdepressie:

  • ABC, 2. Overweeg naloxon 0,1 mg/kg (max 2 mg)

Ad 4. Hypoglycemie (glucose < 3 mmol/l):

  • bloedafname voor GH, glucose en cortisol;
  • glucose toedienen: 2 ml/kg van een glucose 10% oplossing (= 200 mg glucose per kg) in 3 minuten i.v.(of oraal/enteraal, rectaal) toedienen

e. Voorbereiding/voorzorgsmaatregelen

  • Nuchter zijn en voedingsadvies tevoren: Ter voorkoming van hypoglycaemie (groter risico bij GHD!) gelden de volgende adviezen m.b.t. nuchter houden:
    • Kinderen < 1 jaar moeten 4 uur voor de test nuchter zijn. Er wordt geadviseerd om de avond voor de test rond middernacht nog een voeding te geven om de totale periode van nuchter zijn te beperken.
    • Kinderen tussen 1 en 5 jaar moeten 8 uur voor de test nuchter zijn. Er wordt geadviseerd om laat op de avond voor de test nog iets te eten (pap, vla o.i.d.) om de totale periode van nuchter zijn te beperken.
    • Kinderen > 5 jaar dienen de avond voor de test na het avondeten NUCHTER te blijvenPatiënt moet gedurende de gehele test nuchter blijven, dat houdt in dat alleen water en thee zonder suiker gedronken mag worden. Hormonale medicatie (thyroxine en hydrocortison) kan voorafgaand aan de test met een beetje water worden ingenomen.
  • Inspanning voorafgaand aan test: Grote inspanning moet in de 24 uur voorafgaand aan de test vermeden worden. Tijdens de test moet de patiënt bedrust houden.
  • Priming: Diagnostische problemen kunnen optreden bij kinderen met groeivertraging die nog prepuberaal zijn maar de puberteitsleeftijd (bijna) bereikt hebben. Bij deze kinderen kunnen tijdens de GH-stimulatietests verlaagde maximale GH-waarden gevonden worden. Omdat geslachtshormonen tijdens de puberteit de GH-secretie doen toenemen is ‘priming’ (voorbehandeling) met geslachtshormonen vóór de stimulatietest bij deze kinderen aan te bevelen om te voorkomen dat ten onrechte de diagnose GH deficiëntie gesteld wordt te voorkomen.Priming is afhankelijk van leeftijd en geslacht:
    • Meisjes ≥ 8 jaar en Tanner stadium M1-M3:
      • 2 mg 17-β oestradiol (e.g. Progynova of Zumenon), gedurende 3 avonden vóór de test bij gewicht > 20 kg  en bij gewicht < 20 kg 1 mg 17-β oestradiol)
    • Jongens ≥ 9: jaar en testisvolume ≤8-10 ml:
      • testosteron 100 mg i.m. (0.4 ml Sustanon 250 mg/ml) éénmalig 5 dagen vóór de test

    Opmerking (1): bij ernstige prikangst zou priming met testosterongel overwogen kunnen worden hoewel hiervoor geen evidence-based protocol beschikbaar is en niet in alle ziekenhuizen wordt gedaan. Daarbij zou een dosering (androgel/Testim) 1 dd 50 mg voor de nacht gedurende 5 dagen voor de test aangehouden kunnen worden. N.B. goede instructie geven om overdracht aan anderen te voorkomen.

  • Benodigde middelen: Dit gedeelte is centrum afhankelijk en moet door het eigen centrum worden ingevuld.
    o Clonidine medicatie: tabletten á 150 mcg (Catapresan, deelbaar); dragee á 25 mcg
    (Dixarit); injectievloeistof (150 mcg/ml, mag per os. Dosis: Clonidine hydroxychloride 150 mcg/m2 p.o.; maximaal 150 mcg=0,15 mg).
    o Emla creme (verdovende zalf)
    o infuussysteem
    o infuuspomp
    o 2 driewegkraantjes
    o 2 ml spuit
    o opzuignaald
    o 8 stolgelbuizen en 8 voorloper buizen
    o NaCl 0.9% om infuussysteem te vullen en na te spoelen
    o stickers en LAB aanvragen

f. Uitvoering

  1. Dagopname controleert of de patiënt nuchter is en of priming heeft plaatsgevonden indien dit geïndiceerd is (zie ook onder e “Priming”.)
  2. Patiënt mag wel zijn thyroxine en hydrocortison medicatie innemen voorafgaand aan de test
  3. Patiënt mag geen grote lichamelijke inspanning verrichten 24 uur voor de test
  4. Bedrust tijdens de gehele test
  5. Patiënt plast uit voor aanvang van de test
  6. Weeg patiënt (indien geen recent gewicht bekend)
  7. Kinderarts-endocrinoloog/fellow heeft tevoren de dosis georderd: wordt door de verpleegkundige en zaalarts gecontroleerd
  8. Testtijden en kloktijden worden op het aanvraagformulier en de buizen genoteerd
  9. Breng intraveneuze katheter met driewegkraan in en flush met NaCl 0.9%
  10. Op tijdstip -15′ wordt een NaCl 0,9% of heparine-lockje ingebracht en bloed afgenomen voor GH, IGF-I en IGFBP-3, TSH, FT4, cortisol en na priming ook testosteron of oestradiol. Tevens wordt glucose gemeten met een POCT meter.
  11. Bloedafnames vinden plaats op tijdstip -15, 0, 15, 30, 45, 60, 90 en 120 (8 maal), bij elke bloedafname wordt eerst een voorloper buis afgenomen en na elke bloedafname wordt geflushed met NaCl 0.9%Op tijdstip 0 wordt na bloedafname de clonidine ORAAL toegediend. Clonidine oraal geven met een klein beetje water. NB Nooit clonidine intraveneus geven!Opmerking (2): Hierover is er geen overeenstemming over. Sommige ziekenhuizen en bronnen hanteren ook t = 150, waaronder Brook’s pediatric endocrinology [2]. Echter recente literatuur heeft laten zien dat t=150 niet nodig is [3] en dat de piek meestal rond 60 of 90 min bereikt is [4].
  1. Gedurende het onderzoek wordt a 30 minuten en bij klachten pols en bloeddruk gemeten (bij hypotensie: elke 5 tot 10 minuten). Tot 30 minuten na normalisatie.
  2. Bij een diastolische bloeddruk van < 40 mmHg wordt de patiënt wakker en alert gehouden, indien de tensie desondanks < 40 mmHg blijft of bij klachten, wordt de test (na afname van bloed voor GH, glucose en cortisol) afgebroken en wordt overgegaan tot aanvullende maatregelen (zie bijwerkingen/complicaties)
  3. Noteer op alle formulieren en stickers naast de tijden de benodigde patiëntgegevens
  4. Verwijder aan het einde van de test de intraveneuze katheter en plak af
  5. Biedt de patiënt iets te drinken of eten aan
  6. Patiënt gaat naar huis als hij/zij normaal wekbaar is, normaal slikt en ademt en gegeten en gedronken heeft
  7. Verstuur alle buizen en LAB formulieren naar het laboratorium
  8. Controleer of er een afspraak gepland is voor de uitslag van de test

g. Bepalingsmethoden laboratorium

Alle laboratoria die GH en IGF-I testen uitvoeren dienen geharmoniseerde waarden te rapporteren. Ook de IGF-I SDS moet door het laboratorium gerapporteerd worden, waarin eventueel methode gerelateerde aspecten/afwijkingen in IGF-I methode in SDS zijn verwerkt.

GH: geharmoniseerde immunoassay binnen Nederland.

IGF-I en IGF-I SDS: geharmoniseerde immunoassay binnen

h. Referentiewaarden

Let op! Referentiewaarden of afkapgrenzen zijn methode-afhankelijk.

Voor een betrouwbare en uniforme diagnostiek van GHD worden de bepalingsmethoden van GH en IGF-I in Nederland zoveel mogelijk op elkaar afgestemd d.m.v. zogenaamde harmonisatie procedures.

Voor wat betreft de GH bepaling heeft er een landelijke harmonisatie plaatsgevonden, waarbij alle laboratoria in Nederland hun methode hebben gecalibreerd op één standaardmonster dat is samengesteld uit sera van verschillende patiënten. Hierdoor heeft elk laboratorium zijn eigen conversie-factor (=harmonisatiefactor) gekregen. Dit is noodzakelijk vanwege het grote belang dat gehecht wordt aan de grens van 20 mE/l (eventueel 30 mE/l) welke tijdens stimulatie overschreden moet worden om GH-deficiëntie uit te sluiten.

Voor de bepaling van IGF-I en de IGF-bindende eiwitten (IGFBP3) lijkt een vergelijkbare situatie te bestaan voor wat betreft de tussen-laboratorium verschillen. Overleg met uw kinderendocrinoloog en/of klinisch chemicus voor de afkapgrenzen voor uw laboratorium.

i. Interpretatie

Er bestaat geen enkelvoudige laboratoriumtest voor de diagnose GHD. Daarom is de interpretatie context afhankelijk en dient met verschillende factoren rekening te worden gehouden zoals weergegeven in Figuur 1.

Figuur 1 Vervolgstappen op basis van IGF1 SDS bij de laboratoriumscreening (bijlage 1T, richtlijn [5], pg. 175)

IGF-1 > 0 SDS

0 SDS > IGF-1 > 1 SDS
-1 SDF-1 > -2SDS

IGF-1< 2 SDS

GHD (vrijwel) uitgesloten. Verricht GH-stimtest alleen bij hoge voorafkans (>50%) op GHD

Verricht GH-stimtest alleen bij voorafkans>20%.
Verricht GH-stimtest alleen bij voorafkans>10%

Bij lage voorafkans op GHD, herhaal IGF-I bepaling en bepaal IGFBP-3. Verricht GH-stimtest als de uitslag wordt bevestigd

GHD  (vrijwel) uitgesloten. Verricht GH-stimtest alleen bij hoge voorafkans (>50%) op GHD

GH piek < 20 mU/l:
GHD bevestigd

GH piek < 20 mU/l:
GHD bevestigd

GH piek < 30 mU/l:
GHD bevestigd

GH piek ≥ 20 mU/l:
géén GHD

 

GH piek ≥ 20  mU/l:
géén GHD

GH piek ≥ 30 mU/l:
géén GHD

indien BMI >-2  SDS én lengte < -2 SDS:
overweeg IGF-I generatietest en genetisch onderzoek

Gradaties van waarschijnlijkheid van groeihormoondeficiëntie

Op basis van de richtlijn [5] (bijlage 1R) zijn criteria voor de diagnose genoemd en waarschijnlijkheid van GHD.

De diagnose is gesteld op grond van vier criteria:

  1. lengtegroeiachterstand en/of afbuigende groeicurve;
  2. een vertraagde skeletrijping;
  3. uitsluiting van andere oorzaken van groeiachterstand dan een tekort aan GH;
  4. tekort aan GH volgens de hieronder beschreven categorieën na uitvoeren van 2 verschillende provocatietests, waarbij voorbehandeling met geslachtshormonen (‘priming’) bij prepubrale kinderen in de puberale leeftijd dient te worden toegepast.

Voor het stellen van de diagnose moet zijn voldaan aan de criteria 1,2 en 3.
Op grond van het criterium 4 kunnen vervolgens zeven categorieën worden onderscheiden naar de mate van waarschijnlijkheid voor het bestaan van een GH-deficiëntie (zoals vastgelegd in de CBO-consensus ‘Diagnostiek kleine lichaamslengte bij kinderen’):

Categorie 1: GH-piek<5 mE/L en IGF-1<-2 SDS. Zeker deficiëntie
Categorie 2: GH-piek<10 mE/L en IGF-1<0 SDS. Vrijwel zeker deficiëntie
Categorie 3: GH-piek<10 mE/L en IGF-1>0 SDS of GH-piek 10-20 mE/L en IGF-1 <0 SDS. Waarschijnlijk partiele deficiëntie
Categorie 4: GH-piek 20-30<5 mE/L en IGF-1<-2 SDS. Mogelijk partiele deficiëntie
Categorie 5: GH-piek 20-30 mE/L en IGF-1 tussen -2 en 0 SDS. Deficiëntie weinig waarschijnlijk.
Categorie 6: GH-piek>20 mE/L en IGF-1>0 SDS. Deficiëntie onwaarschijnlijk.
Categorie 7: GH-piek>60 mE/L en IGF-1<-2 SDS. Mogelijk GH-resistentie of bio-inactief GH

j. Opmerkingen

Wanneer GH-stimulatie test doen?
Op de concrete vraag bij welke afkappunt van IGF, GH-stimulatietest moet worden uitgevoerd om GHD te bevestigen of uit te sluiten is een voorstel geschreven waarbij post-test probability op GHD van belang is. De stapsgewijze procedure is toegevoegd als addendum bij de Nederlandse Richtlijn Triage en Diagnose Groeistoornissen bij kinderen [5].
Voor een schatting van kans op GHD bij een kind met groeivertraging (in vergelijking met een andere of onbekende oorzaak), wordt geadviseerd om volgende stappen te doorlopen alvorens groeistimulatie test wordt overwogen [5, 6]:

  1. algemene prevalentie van GHD in eigen setting inschatten
  2. individuele kans op GHD inschatten op basis van de klinische bevindingen (inclusief lichamelijk onderzoek, groeicurve, laboratoriumscreening en skeletrijping) en familiegeschiedenis;
  3. Serum IGF-I en (bij jonge kinderen) IGFBP-3 bepalen en interpreteren rekening houdend met leeftijd, geslacht, puberale status en body mass index;
  4. Post-test waarschijnlijkheid op GHD berekenen op basis van serum IGF-I (met of zonder IGFBP-3) en individuele pre-test waarschijnlijkheid;
  5. Als de post-test waarschijnlijkheid voldoende hoog wordt geacht (post-test waarschijnlijkheid), voer dan GH-provocatietests uit (GH-stimulatietests)
  6. Als de resultaten van de GH-stimulatietest compatibel zijn met GHD, voer dan een MRI uit van het gebied van de hypothalamus-hypofyse (en in specifieke gevallen kan ook genetisch onderzoek worden overwogen);
  7. Als de GH-piek normaal is in de setting van een ernstig verlaagde serum-IGF-I, overweeg dan om een ​​IGF-I-generatietest uit te voeren (om onderscheid te maken tussen zeldzame syndromen met normale of verminderde GH-gevoeligheid) en / of genetische tests, bij voorkeur na overleg met een pediatrische endocrinoloog en / of klinisch geneticus met kennis van genetische oorzaken van groeistoornissen.

k. Literatuur

  1. Farmacotherapeutisch kompas (https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/preparaatteksten/c/clonidine), geraadpleegd op 06-01-2020
  2. Brook, C.G.D. & Clayton, P.E. & Brown, R.S.. (2010). Brook’s Clinical Pediatric Endocrinology: Sixth Edition.
  3. Wit J.M. · Ranke M.B. · Albertsson-Wikland K. · Carrascosa A. · Rosenfeld R.G. ·et al. Personalized Approach to Growth Hormone Treatment: Clinical Use of Growth Prediction Models. Horm Res Paediatr 2013;79:257-270 (DOI:10.1159/000351025)
  4. Borgers, Maria de Fátima et al. Clonidine-stimulated growth hormone concentrations (cut-off values) measured by immunochemiluminescent assay (ICMA) in children and adolescents with short stature. Clinics [online]. 2016, vol.71, n.4, pp.226-231. ISSN 1980-5322.  http://dx.doi.org/10.6061/clinics/2016(04)09.
  5. RICHTLIJN TRIAGE EN DIAGNOSTIEK VAN GROEISTOORNISSEN BIJ KINDEREN ©2018, Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde, Revisie Oktober 2019. https://www.vkgn.org/files/400/Richtlijn%20Triage%20en%20Diagnostiek%20van%20Groeistoornissen%20bij%20Kinderen;%20CLEAN.pdf
  6. Wit JM, Bidlingmaier M, de Bruin C, Oostdijk W. A proposal for the interpretation of the serum IGF-I concentration as part of laboratory screening in children with growth failure; J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2019 Dec 17. doi: 10.4274. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7291410/