Metyrapon test

Indicaties

a. Diagnostiek secundaire bijnierschorsinsufficiëntie

b. Beoordeling herstel hypothalamus-hypofyse-bijnieras na exogeen glucocorticoïd gebruik

Achtergrond

Metyrapon (synoniem: metopiron ) is een synthetische stof die in de bijnierschors het enzym  11-hydroxylase remt waardoor de vorming van cortisol geblokkeerd wordt. De directe voorloper 11-desoxycortisol mist de onderdrukkende werking die cortisol heeft op de ACTH secretie. Daarnaast zal de verminderde productie van cortisol bij een functionerende hypothalamus-hypofyse-bijnieras zorgen voor een afname van negatieve feedback, waardoor de ACTH-afgifte door de hypofysevoorkwab wordt gestimuleerd. Hierdoor stijgt de productie van voorlopers van de glucocorticoïdsynthese, met stijging van de plasmaconcentratie van  11-deoxycortisol tot gevolg. In tegenstelling tot de tetracosactide stimulatietest wordt bij de metyrapontest dus de volledige hypothalamus-hypofyse-bijnier as gestimuleerd (1-3). De metyrapontest kan als alternatief worden gebruikt wanneer een insulinetolerantietest  gecontraïndiceerd is en heeft bovendien als voordeel dat deze i.t.t. de insulinetolerantietest  met minder bijwerkingen gepaard gaat.

Werkwijze

a. Contactgegevens van de uitvoerenden en verantwoordelijken

b. (relatieve) Contra-indicaties

• cortisol 08.00u < 100 nmol/L
• allergie medicament of bestanddelen capsule
• zwangerschap en lactatie
• kinderen < 6 jaar i.v.m. mogelijke cerebrale schade aan witte stof
• gelijktijdig gebruik van oestrogeenbevattende preparaten, zoals orale anticonceptie of vaginale ring met oestrogenen (Nuvaring®).Voor meer informatie zie punt
•  gelijktijdig gebruik van glucocorticoïden. Voor meer informatie zie punt h.
• gebruik van medicamenten die de omzetting van metyrapon versnellen d.m.v. CYP450  enzyminductie  (bijv. anti-epileptica en barbituraten) (4).

c. Bijwerkingen en mogelijke complicaties

• misselijkheid, braken, sufheid, duizeligheid
• hypotensie

d. Voorbereiding/voorzorgsmaatregelen

• De functietest wordt klinisch uitgevoerd
• Gebruik van oestrogeen bevattende preparaten (OAC, Nuvaring) dient tenminste 6 weken voorafgaande aan de test te worden gestaakt
• Gebruik exogene glucocorticoïden tenminste 24 uur voorafgaand aan de test staken, op voorwaarde dat het kortdurend staken hiervan klinisch verantwoord is.
• Zorg dat metyrapon op de afdeling aanwezig is
• Zorg dat een ampul hydrocortison 100 mg aanwezig is

e. Uitvoering

• Instrueer patiënt over het verloop van de functieproef
• Patiënt houdt bedrust tot aan het einde van de test
• Registreer bloeddruk en polsfrequentie om 23.00u
• Indien gewenst (bij kinderen!) kan een infuus worden geplaatst voor de bloedafname. Breng intraveneuze canule met driewegkraan in en sluit een waakinfuus met NaCl 0.9% aan .
• Laat hierna de patiënt tussen 23.00 uur en 00.00u de metyrapon tabletten innemen met yoghurt of melk. Dosering metyrapon afhankelijk van het lichaamsgewicht:

• Bij kinderen met een body mass index <-1 SD  is het belangrijk om in de nacht een capillaire glucosemeting uit te voeren om 02.00 uur, 05.00 uur en 08.00 uur
• De volgende ochtend vindt de bloedafname plaats. De patiënt mag eventueel een licht ontbijt nuttigen voorafgaand aan de bloedafname.
  • Optie A (bloedafname uit infuus via driewegkraan):
    Neem tussen 08.00 en 09.00 uur een voorloopbuis af en gooi deze weg.
    Neem vervolgens bloed af voor bepaling van cortisol, 11-deoxycortisol en ACTH
    Verwijder na de bloedafname de intraveneuze canule en plak de insteekopening af

• • Optie B (directe venapunctie):
    Neem tussen 08.00 uur en 09.00 uur bloed af door middel directe venapunctie voor bepaling van cortisol, 11-deoxycortisol en ACTH (op ijs)

• Na de bloedafname mag de patiënt weer eten.
• Registreer de bloeddruk en polsfrequentie na de bloedafname en 1 uur later
• Na klinische beoordeling inclusief meting van de bloeddruk mag de patiënt met ontslag.
  • Bij verdenking van bijniercrise: Hydrocortison toediening en observatie.
  • omdat metyrapon de cortisolsynthese reversibel remt moet bij iedere patiënt worden overwogen om hydrocortisonsubstitutie (bijv. 10-5-5 mg) voor te schrijven totdat de uitslag van de metyrapontest bekend is.

f. Bepalingsmethoden laboratorium

Let op! Bepalingsmethoden kunnen per laboratorium verschillen.

• Cortisol in plasma/serum: competitieve immunoassay of LC-MS/MS
• ACTH in plasma: sandwich immunoassay (afname EDTA buis op ijs)
• 11-deoxycortisol in plasma/serum: LC-MS/MS

g. Referentiewaarden

Let op! Referentiewaarden zijn methode afhankelijk. Overleg met uw endocrinoloog en/of laboratorium specialist klinische chemie voor de afkapgrenzen voor uw laboratorium

Ter indicatie:

11-deoxy cortisol >200 nmol/L geverifieerd met LC-MS/MS (5).

Deze beslisgrens geldt ook voor kinderen > 200 nmol/L (6-8).

h. Interpretatie

Let op! Afkapgrenzen en interpretatie zijn methode afhankelijk. Overleg met uw endocrinoloog en/of laboratorium specialist klinische chemie voor de afkapgrenzen voor uw laboratorium.

Ter indicatie:

• 11-deoxycortisol > 200 nmol/l sluit een centrale bijnierschorsinsufficiëntie nagenoeg uit.
• 11-deoxycortisol < 200 nmol/l in combinatie met een laag ACTH past bij een secundaire of tertiaire bijnierschorsinsufficiëntie.
• 11-deoxycortisol < 200 nmol/l in combinatie met een hoog ACTH past bij een primaire bijnierschorsinsufficiëntie.

De cortisolwaarde is bij een correct uitgevoerde test vaak laag (< 200 nmol/L), maar kan ook hoger binnen het referentie interval uitvallen (10% van de gevallen). Indien er twijfels zijn over de correcte uitvoering van de metyrapontest wordt geadviseerd een andere test uit te voeren en/of na te gaan of er sprake is van absorptie problemen of interfererende medicatie (zie relatieve contra-indicatie). Ook dient rekening te worden gehouden met situaties waarbij het gehalte aan cortisolbindende plasma-eiwitten (CBG, albumine) is verlaagd (bijv. nefrotisch syndroom, leverinsufficiëntie, postoperatieve periode, opname intensive care) of is verhoogd (oraal anticonceptivum, Nuvaring®, zwangerschap) (9, 10).  Cortisolassays meten namelijk de totale cortisolconcentratie (vrij+gebonden), terwijl op basis van de vrije hormoonhypothese alleen het vrije cortisol biologisch actief is.

i. Opmerkingen

Exogene glucocorticoïden kunnen de resultaten direct (d.m.v. kruisreactiviteit in de cortisolassay) of indirect (d.m.v. remming hypothalamus-hypofyse-bijnieras) beïnvloeden. Voorafgaand aan de test dienen daarom gedurende minimaal 24 uur geen exogene glucocorticoïden toegediend te worden, op voorwaarde dat het kortdurend staken hiervan klinisch verantwoord is.

Literatuur

1. Spiger et al. Single-dose metyrapone test: review of a four-year experience. Arch Intern Med 1975;135:698-700.
2. Fiad et al The overnight single-dose metyrapone test is a simple and reliable index of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis. Clin Endo 1994 ;40 603–609
3. Jubiz et al. Single-Dose Metyrapone Test. Arch Intern Med. 1970;125:468-471.
4. Farmacotherapeutisch kompas
5. Endert et al Neth J Med 2005 11:435-43.
6. Nazlı Gonc et al Significance of Low-Dose and Standard-Dose ACTH Tests Compared to Overnight Metyrapone Test in the Diagnosis of Adrenal Insufficiency in Childhood. Horm Res 2003;60:191–197.
7. Rasa Kazlauskaitea R et al. Pitfalls in the Diagnosis of Central Adrenal Insufficiency in Children. Endocr Dev. 2010 ; 17: 96–107.
8. Forest MG: Adrenal Function tests; in Ranke MB (ed): Diagnostics of Endocrine function in children and adolescents, ed 3, Basel, Karger, 2003, pp 372-426
9. Hawley, et al. Serum Cortisol: An Up-To-Date Assessment of Routine Assay Performance. Clinical Chemistry 2016 62:9.
10. Vos et al. The cortisol-CBG ratio affects cortisol immunoassay bias at elevated CBG concentrations. Clin Chem Lab Med 2017 55:e262-e264.

Ideeën & opmerkingen

Heeft u naar aanleiding van deze informatie ideeën of suggesties dan verzoeken wij u contact op te nemen.