Gecombineerde Arginine – Clonidine stimulatietest voor evaluatie van groeihormoondeficiëntie bij kinderen

Verdenking groeihormoondeficiëntie (GHD) of een stoornis in de groeihormoon-as bij kinderen.

Principe: Arginine en clonidine stimuleren de groeihormoon (GH) secretie door de hypofyse.

Fysiologische achtergrond: Arginine remt de afgifte van somatostatine in de hypothalamus en stimuleert mogelijk de alfa-adrenerge receptoren. Dit leidt tot een overmaat van GHRH-afgifte (Growth Hormone Releasing Hormone) uit de hypothalamus en daarmee tot stimulatie van GH-afgifte door de hypofyse. Clonidine is een gemengde centraal aangrijpende imidazoline (l1-) en α2-agonist. Naast het centraal remmende effect op de noradrenerge neurotransmissie heeft het ook een perifere α2-gestimuleerde werking, wat resulteert in GHRH-afgifte. Daarnaast vermindert Clonidine het effect van zowel vasoconstrictieve als vasodilatatoire stimuli. Clonidine wordt ook wel gebruikt als een centraal aangrijpend antihypertensivum.

De relatief lage specificiteit en de matige reproduceerbaarheid van GH-stimulatietesten maakt dat één afwijkende stimulatietest in het algemeen onvoldoende is voor het stellen van de diagnose GHD [1]. De argininetest en de clonidinetest kunnen op dezelfde dag achter elkaar gepland worden, zodat de patiënt slechts eenmalig naar het ziekenhuis hoeft te komen voor een stimulatietest en de priming slechts eenmaal hoeft te worden toegediend. Van deze twee testen geeft de argininetest in het algemeen een wat lagere GH-respons dan de clonidinetest [2]. Bij de clonidinetest is er echter grotere kans op bijwerkingen.

In uitzonderlijke gevallen is een GH-stimulatietest niet nodig voor het stellen van de diagnose GHD, zoals na verwijdering van de hypofyse en/of na craniale bestraling, mits er additionele uitval is van ten minste twee andere hypothalame-hypofysaire assen [1, 3, 4]. Ook bij een verhoogde kans op een aanhoudende GHD door een congenitale oorzaak of als neveneffect van hypofysair/hypothalamisch lijden of een trauma, is een lage IGF-1 spiegel (SDS < -2), na ten minste vier weken stoppen met groeihormoonbehandeling, voldoende bewijs voor een GHD [3].

a. Contactgegevens van de uitvoerenden en verantwoordelijken

Dit gedeelte moet door het eigen centrum worden ingevuld. centrum-afhankelijk. Bijvoorbeeld: aanvragend arts, verpleegkundige, afdeling waar het wordt uitgevoerd en naam laboratorium.

b. (relatieve) contra-indicaties

• Niet-nuchter zijn
• Leeftijd < 3 jaar in verband met langere nuchtertijd bij gecombineerde test.
• Overgevoeligheid voor arginine
• Ernstige brady-aritmieën (‘sick sinus’-syndroom, 2e- of 3e-graads AV-block). Bij patiënten met een cardiale afwijking is het advies te overleggen met de behandelend kindercardioloog.
• Zwangerschap
• Ernstige lever- of nierinsufficiëntie of acidose
• Onvoldoende suppletie van andere uitgevallen hypofyse assen (met name hypothyroïdie en hypocortisolisme)
• Groeihormoongebruik in de maand voorafgaand aan de test
• Interacties: De werking van antihypertensiva, kalmerende middelen, slaapmiddelen en alcohol wordt door clonidine versterkt

c. Bijwerkingen en mogelijke complicaties

• • Overgevoeligheidsreacties op arginine
  • Extravasatie van arginine kan huidnecrose veroorzaken
  • Passagère bloeddrukdaling na toediening clonidine (maximale bloeddrukverlaging na 2-4 uur; het bloeddrukverlagend effect houdt gemiddeld 8 uur aan!)
  • Verlaging polsfrequentie na toediening clonidine (Houd er rekening mee dat een verhoging van de polsfrequentie als compensatoir mechanisme bij hypotensie geblokkeerd kan zijn)
  • Slaperigheid, duizeligheid, moeheid, droge mond, bleekheid, hoofdpijn, misselijkheid, braken, hypoglykemie

  Bij hypoglykemie (ter bevestiging in het lab):

  • bloedafname voor GH, glucose en cortisol
  • glucose toedienen: 2 mL/kg van een glucose 10% oplossing (= 200 mg glucose per kg) in 3 min i.v. (of oraal/enteraal, rectaal) toedienen
  • na bloedafname en toediening glucose wordt de test afgebroken.

  Bij hypotensie (volgens grenzen SHK APLS met bijbehorende kliniek)):

  • leg patiënt in Trendelenburg; bloedafname voor GH, glucose en cortisol
  • vaatvulling: NaCl 0,9% 10-20 mL/kg i.v.
  • in het uiterste geval dopamine i.v. (5-10 mcg/kg/min)
  • de test kan na vulling/dopamine gecontinueerd worden.

  Bij bradycardie (volgens grenzen SHK APLS met bijbehorende kliniek):

  • overweeg atropine 0,02 mg/kg (min 0,1 max 0,5 mg) elke 5 min
  • de test kan na vulling/dopamine gecontinueerd worden.

  Bij ademdepressie:

  • pas BLS/APLS toe. Overweeg naloxon 0,1 mg/kg (max 2 mg)

d. Voorbereiding/voorzorgsmaatregelen

• Nuchter zijn en voedingsadvies tevoren: Ter voorkoming van hypoglykemie (groter risico bij GHD!) gelden de volgende adviezen m.b.t. nuchter houden:
  • Kinderen tussen 3 en 5 jaar moeten 8 uur voor de test nuchter zijn. Er wordt geadviseerd om laat op de avond voor de test nog iets te eten (pap, vla o.i.d.) om de totale periode van nuchter zijn te beperken.
  • Kinderen > 5 jaar dienen de avond voor de test na het avondeten nuchter te blijven.

NB: Hormonale medicatie (thyroxine en hydrocortison) mag voorafgaand aan de test wel worden ingenomen met een beetje water.

• Inspanning voorafgaand aan test: Patiënt mag geen grote lichamelijke inspanning verrichten 24 uur voor de test (beïnvloedt mogelijk interpretatie van de test).
• Priming: Diagnostische problemen kunnen optreden bij kinderen met groeivertraging die nog pre-puberaal zijn, maar de puberteitsleeftijd (bijna) bereikt hebben. Bij deze kinderen kunnen tijdens de GH-stimulatietests verlaagde maximale GH-waarden gevonden worden. Omdat geslachtshormonen tijdens de puberteit de GH-secretie doen toenemen is ‘priming’ (voorbehandeling) met geslachtshormonen vóór de stimulatietest bij deze kinderen aan te bevelen, om te voorkomen dat ten onrechte de diagnose GH-deficiëntie gesteld wordt. Priming is afhankelijk van leeftijd en geslacht:
  • Meisjes ≥ 8 jaar en Tanner stadium ≤M3: 1dd 2 mg 17-β oestradiol per os (e.g. Progynova of Zumenon), gedurende 3 avonden vóór de test.
  • Jongens 10-14 jaar en testisvolume ≤8 mL: 5 dagen voor de test eenmalig 100 mg Sustanon i.m. of Andriol gedurende 5 dg 2dd 120 mg.
  • Jongens ≥ 14 jaar en testisvolume ≤8-10 mL: eerst langdurige priming (zie Richtlijn Diagnostiek en behandeling groeihormoondeficiëntie bij kinderen [1]). Daarna 5 dagen voor de test eenmalig 100 mg Sustanon i.m. of Andriol gedurende 5 dg 2dd 120 mg.

• Zorg dat de diverse benodigdheden aanwezig zijn (bijv. Arginine en Clonidine medicatie, Emla crème: verdovende zalf), infuussysteem, infuuspomp, 2 driewegkraantjes, 2 mL spuit, opzuignaald, 8 stolgelbuizen en 8 voorloper buizen, NaCl 0,9% om infuussysteem te vullen en na te spoelen, stickers en lab-aanvragen).

e. Uitvoering

1. Dagopname controleert of de patiënt nuchter is en of primingheeft plaatsgevonden indien dit geïndiceerd is (zie punt )
2. Patiënt houdt bedrust tijdens de gehele test
3. Weeg patiënt (indien geen recent gewicht bekend)
4. Kinderarts-endocrinoloog/fellow heeft van tevoren de medicatie georderd. Voor toediening dosering controleren door een tweede bevoegd persoon.

1. 1. Arginine 10% in dosering 0,5 g/kg met een maximum van 30 g (dit maximum wordt bereikt als een patiënt ≥ 60 kg weegt; 30 g = 300 mL). Toediening i.v.
   2. Clonidine medicatie dosering: Clonidine hydroxychloride 150 mcg/m²; maximaal 150 mcg (=0,15 mg). Toediening per os.

5. Testtijden en kloktijden worden geregistreerd en op de buizen genoteerd
6. Breng op tijdstip -30 min een intraveneuze katheter met driewegkraan in voor een NaCl 0,9% infuus of heparine-lockje.
7. Bloedafnames vinden 11 keer plaats. Bij elke bloedafname wordt eerst een voorloper buis afgenomen en na elke bloedafname wordt geflushed met NaCl 0,9%. Op elk tijdstip wordt ook een POCT glucosemeting gedaan.
   1. Op tijdstip -15 min wordt bloed afgenomen voor GH, IGF-I, IGFBP-3, TSH, FT4, cortisol en na primingook testosteron (bij jongens) of oestradiol (bij meisjes).
   2. Op alle andere tijdstippen wordt alleen bloed afgenomen voor GH en glucose.
8. Gedurende het onderzoek wordt elke 30 min pols en bloeddruk gemeten.
9. Bij klachten en bij hypotensie elke 5 tot 10 min pols en bloeddruk meten, tot 30 min na normalisatie. Zie verder bij paragraaf c., hypotensie.
10. De werkgroep heeft geen bewijs kunnen vinden voor de voorkeursvolgorde waarin de argininetest en clonidinetest gedaan dienen te worden. De volgorde kan dus naar eigen inzicht bepaald worden. De clonidinetest geeft vaak een hogere GH-respons dan de argininetest, maar heeft ook meer bijwerkingen. Hieronder vindt u schema’s voor beide opties.
    
    Schema voor de arginine-clonidine volgorde test:

    Tijd (min)	-30	-15	0	30	45	60	90	120	150	180	210	240
    Inbrengen infuus	x
    Bloedafname voor GH, IGF-I, IGFBP-3, TSH, FT4, cortisol en evt. testosteron/oestradiol		x
    Bloedafname voor GH en glucose			x	x	x	x	x	x	x	x	x	x
    Arginine infusie start (na bloedafname)			x
    Arginine infusie stop (voor bloedafname)				x
    Inname clonidine (oraal, na bloedafname)								x
    Bloeddruk en pols meten			x	x		x	x	x	x	x	x	x

     

    Schema voor de clonidine-arginine volgorde test:

    Tijd (min)	-30	-15	0	30	60	90	120	150	165	180	210	240
    Inbrengen infuus	x
    Bloedafname voor GH, IGF-I, IGFBP-3, TSH, FT4, cortisol en evt. testosteron/oestradiol		x
    Bloedafname voor GH en glucose			x	x	x	x	x	x	x	x	x	x
    Arginine infusie start (na bloedafname)							x
    Arginine infusie stop (voor bloedafname)								x
    Inname clonidine (oraal, na bloedafname)			x
    Bloeddruk en pols meten			x	x	x	x	x	x		x	x	x

     

11. Noteer op alle formulieren en stickers de tijden en benodigde patiëntgegevens
12. Verwijder aan het einde van de test de intraveneuze katheter en plak af
13. Biedt de patiënt iets te drinken of eten aan
14. Patiënt mag naar huis als hij/zij normaal wekbaar is, normaal slikt, ademt en gegeten heeft en gedronken heeft
15. Verstuur alle buizen en labformulieren naar het laboratorium
16. Controleer of er een afspraak gepland is voor de uitslag van de test

f. Bepalingsmethoden laboratorium

Alle laboratoria die GH en IGF-I testen uitvoeren dienen geharmoniseerde waarden te rapporteren. Ook de IGF-I SDS moet door het laboratorium gerapporteerd worden, waarin eventueel methode gerelateerde aspecten/afwijkingen in IGF-I methode in SDS zijn verwerkt.

g. Referentiewaarden

Let op! Referentiewaarden of afkapgrenzen zijn methode-afhankelijk.

Voor een betrouwbare en uniforme diagnostiek van GHD worden de bepalingsmethoden van GH en IGF-I in Nederland zoveel mogelijk op elkaar afgestemd d.m.v. zogenaamde harmonisatie procedures.

Voor wat betreft de GH-bepaling heeft er een landelijke harmonisatie plaatsgevonden, waarbij alle laboratoria in Nederland hun methode hebben gekalibreerd op één standaardmonster dat is samengesteld uit sera van verschillende patiënten. Hierdoor heeft elk laboratorium zijn eigen conversiefactor (=harmonisatiefactor) gekregen. Dit is noodzakelijk vanwege het grote belang dat gehecht wordt aan de grens van 20 mIU/L (eventueel 30 mIU/L) welke tijdens stimulatie overschreden moet worden om GH-deficiëntie uit te sluiten.

Voor de bepaling van IGF-I en de IGF-bindende eiwitten (IGFBP-3) lijkt een vergelijkbare situatie te bestaan voor wat betreft de tussen-laboratorium verschillen. Overleg met uw kinderendocrinoloog en/of klinisch chemicus voor de afkapgrenzen voor uw laboratorium.

h. Interpretatie

Sinds de jaren ’90 (CBO consensus 1996) wordt de mate van waarschijnlijkheid van GH-deficiëntie ingedeeld in zeven categorieën, gebaseerd op de GH-piek tijdens een GH-stimulatie test en IGF-1 SDS. Deze worden nog steeds aangehouden, zie tabel 1 [1, 2, 6].

Voor interpretatie van de gecombineerde arginine-clonidine stimulatietest wordt de hoogste GH concentratie gebruikt die tijdens de testen is bereikt.

Tabel 1: Waarschijnlijkheid van groeihormoondeficiëntie

Categorie	Resultaat GH test			Waarschijnlijkheid GHD	Indicatie GH behandeling
	GH piek (mIU/L)		IGF-1 SDS
1	< 5	én	< -2	Zeker	Ja
2	< 10	én	< 0	Vrijwel zeker	Ja
3	< 10 10-20	én én	> 0 < 0	Waarschijnlijk partiëel	Ja
4	10-20 20-30	én én	> 0 < -2	Mogelijk partiëel	Ja
5	20-30	én	-2 tot 0	Weinig waarschijnlijk	Nee*
6	> 20	én	> 0	Onwaarschijnlijk	Nee
7	> 30	én	< -2	Geen	Nee**

*    behandeling alleen aangewezen in geval van zeer sterke klinische aanwijzingen voor GHD.

** behandeling alleen aangewezen bij positieve respons in IGF-1 generatietest.

Mensen met obesitas hebben gemiddeld een verminderde GH-secretie, en een lagere GH-piekwaarde na stimulatie [7, 8]. Er kan overwogen worden om lagere afkapwaarden voor de GH-piekwaarde te gebruiken bij verhoogd BMI [1]. Zie hiervoor onderstaande berekening en tabel. Momenteel wordt in Nederland echter vaak nog vastgehouden aan de waarden in tabel 1.

In een systematic review en meta-analyse [8] wordt de invloed van de BMI-SDS op de GH-piek in stimulatie-testen gekwantificeerd met de formule:

cutoff_adjusted = cutoff_standard x 0,929 ^BMI-SDS

Met deze formule kunnen de GH-afkapwaarden uit tabel 1 als volgt worden aangepast voor kinderen met overgewicht/obesitas:

GH-piek (mIU/L ) bij BMI-SDS ≤ 1	GH-piek (mIU/L ) bij BMI SDS* > 1 (Overgewicht)	GH-piek (mIU/L ) bij BMI SDS* > 2 (Obesitas)
5	4,6	4,3
10	9,3	8,6
20	18,6	17,3
30	27,9	25,9

*BMI-SDS volgens WHO curves. In de IOTF curves (die in Nederland vaak gebruikt worden) komt dit ongeveer overeen met een afkapgrens van BMI-SDS ≥ 1,3 voor overgewicht en BMI-SDS ≥ 2,3 voor obesitas.

In Tabel 1 van de richtlijn “Overgewicht en obesitas bij volwassenen en kinderen” kunnen de leeftijdsafhankelijke BMI-grenzen voor overgewicht en obesitas gevonden worden.

i. Opmerkingen

Om te bepalen of een GH-stimulatietest geïndiceerd is, dient rekening gehouden worden met o.a. prevalentie, klinische bevindingen bij de patiënt (o.a. groeicurve), serum IGF-I en IGFBP-3 waarden [9]. Voor meer details verwijzen we naar de Nederlandse Richtlijn Triage en Diagnose Groeistoornissen bij kinderen [6].
Als de resultaten van de GH-stimulatietest compatibel zijn met GHD, voer dan een MRI uit van het gebied van de hypothalamus-hypofyse. In specifieke gevallen kan ook genetisch onderzoek worden overwogen.

Als de GH-piek normaal is in de setting van een ernstig verlaagde IGF-I, overweeg dan om een ​​IGF-I-generatietest uit te voeren (om onderscheid te maken tussen zeldzame syndromen met normale of verminderde GH-gevoeligheid) en/of genetische tests, bij voorkeur na overleg met een kinderendocrinoloog en/of klinisch geneticus met kennis van genetische oorzaken van groeistoornissen.

1. Richtlijn Diagnostiek en behandeling groeihormoondeficiëntie bij kinderen (conceptversie revisie 23-09-2022)
2. Guzzetti, A. Ibba, S. Pilia, N. Beltrami, N. Di Iorgi, A. Rollo, N. Fratangeli, G. Radetti, S. Zucchini, M. Maghnie, M. Cappa en S. Loche. Cut-off limits of the peak GH response to stimulation tests for the diagnosis of GH deficiency in children and adolescents: study in patients with organic GHD. Eur J Endocrinol. 2016;175(1):41-47
3. Grimberg, S. DiVall, C. Polychronakos, D. Allen, L. Cohen, J. Quintos, W. Rossi, C. Feudtner en M. Murad. Guidelines for Growth Hormone and Insulin-Like Growth Factor-I Treatment in Children and Adolescents: Growth Hormone Deficiency, Idiopathic Short Stature, and Primary Insulin-Like Growth Factor-I Deficiency. Horm Res Paediatr. 2016; 86: 361-397.
4. Sklar, Z. Antal, W. Chemaitilly, L. Cohen, C. Follin, L. Meacham en M. Murad. Hypothalamic-Pituitary and Growth Disorders in Survivors of Childhood Cancer: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. . 2018;103(8):2761-2784.
5. M. Turner, J. Kieboom. Advanced paediatric life support, de Nederlandse editie. Bohn Stafleu van Loghum, 6e druk, 2022.
6. Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde, Richtlijn Triage en Diagnostiek van Groeistoornissen bij Kinderen, Revisie Oktober 2019. Link: https://www.nvk.nl/themas/kwaliteit/richtlijnen/richtlijn?componentid=6881294&tagtitles=Endocrinologie,Erfelijke%2Ben%2Baangeboren%2Baandoeningen
7. Thieme, M. Vogel, R. Gausche, C. Beger, I. Vasilakis, J. Kratzsch, A. Körner, W. Kiess, R. Pfäffle. The influence of body mass index on the growth hormone peak response regarding growth hormone stimulation tests in children. Horm Res Paediatr. 2022;95(5):452-460.
8. Abawi, D. Augustijn, S.E. Hoeks, Y.B. de Rijke, E.L.T. van den Akker. Impact of body mass index on growth hormone stimulation tests in children and adolescents: a systematic review and meta-analysis. Crit Rev Clin Lab Sci. 2021;58(8):576-595.
9. M. Wit, M. Bidlingmaier, C. de Bruin, W. Oostdijk. A proposal for the interpretation of the serum IGF-I concentration as part of laboratory screening in children with growth failure; J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2020;12(2):130-139
10. Thakur DS, Bhagwat NM, Bhide MM, Yerawar CG, Ghanekar GA, Sonawane AB, Chadha MD, Varthakavi PK. Clonidine Stimulation Test: Is Single Best Time Point, Convenient Yet Efficacious? Indian J Endocrinol Metab. 2018;22(4):511-514.