GHRH-Arginine stimulatietest voor evaluatie van GH-deficiëntie bij kinderen

De indicatie van deze test betreft het hertesten van groeihormoondeficiëntie (GHD) bij uitgegroeide kinderen (<1 cm groei per 6 maanden of <2 cm groei per jaar) met een laag of laag-normaal IGF-1 (SDS <0) [1, 2].

Op basis van deze test kan worden besloten of groeihormoon behandeling op volwassen leeftijd geïndiceerd is. Bij persisterende GHD na het bereiken van de eindlengte, wordt blijvende suppletie met groeihormoon aangeraden [1].

Voor uitvoering van deze test moet er minimaal 1 maand gestopt zijn met GH therapie en andere uitgevallen assen dienen adequaat gesuppleerd te zijn [1, 3].

In uitzonderlijke gevallen is een GH-stimulatietest niet nodig voor het stellen van de diagnose GHD, zoals na verwijdering van de hypofyse en/of na craniale bestraling, mits er additionele uitval is van ten minste 2 andere hypothalaam-hypofysaire assen [2, 4, 5]. Ook bij een verhoogde kans op een aanhoudende GHD door een congenitale oorzaak of als neveneffect van hypofysair/hypothalamisch lijden of een trauma, is een lage IGF-1 spiegel (SDS < -2) na ten minste vier weken stoppen met groeihormoonbehandeling, voldoende bewijs voor een GHD [2].

Bij de GHRH-arginine test vindt er directe stimulatie plaats van de somatotrope cellen van de adenohypofyse. De nagenoeg gelijktijdige toediening van GHRH en arginine werkt synergistisch en blijkt één van de krachtigste stimuli van de endogene groeihormoonproductie.

Een insuline tolerantie test (ITT) is bij volwassenen de test van eerste keus om de diagnose GHD te stellen. Echter wanneer er contra-indicaties bestaan voor een ITT, kan een GHRH-arginine test als alternatief worden uitgevoerd. Bij kinderen en adolescenten wordt de ITT als risicovoller beschouwd en is in dit geval de GHRH-arginine test eerste keus.

a. Contactgegevens van de uitvoerenden en verantwoordelijken

b. (relatieve) contra-indicaties

• Niet-nuchter zijn
• Zwangerschap
• Overgevoeligheid voor arginine
• Ernstige lever- of nierinsufficiëntie of acidose
• Onvoldoende suppletie van andere uitgevallen hypofyse assen
• Groeihormoongebruik in de maand voorafgaand aan de test

c. Bijwerkingen en mogelijke complicaties

• GHRH veroorzaakt vaak blozen
• Overgevoeligheidsreacties op arginine
• Extravasatie van arginine kan huidnecrose veroorzaken
• Hoofdpijn, misselijkheid, braken, hypoglykemie

Indien hypoglykemie optreedt:

• • bloedafname voor GH, glucose en cortisol
  • glucose toedienen: 2 ml/kg van een glucose 10% oplossing (= 200 mg glucose per kg) in 3 minuten i.v. (of oraal/enteraal, rectaal)
  • Na bloedafname en toediening glucose wordt de test afgebroken.

d. Voorbereiding/voorzorgsmaatregelen

• Zorg dat de diverse benodigdheden aanwezig zijn (bv GHRH en Arginine, infuussysteem, infuuspomp, 2 driewegkraantjes, 2 ml spuit, opzuignaald, 8 stolgelbuizen en 8 voorloper buizen, NaCl 0.9% om infuussysteem te vullen en na te spoelen).
• Patiënt mag geen grote lichamelijke inspanning verrichten 24 uur voor de test (beïnvloedt mogelijk interpretatie van de test).
• Patiënt moet nuchter zijn vanaf 00:00 uur de avond tevoren.
• Indien patiënt hydrocortison of levothyroxine gebruikt, de ochtenddosering voor de test wel laten innemen met wat water. Zonodig kan hydrocortison stress dosering gebruikt worden indien (psychische) stress voor de test.

e. Uitvoering

• Instrueer de patiënt
• Laat de patiënt plassen voor aanvang van de test (indien mogelijk qua leeftijd)
• Weeg de patiënt (indien geen recent gewicht bekend is)
• Start de test tussen 8-9 uur in ochtend
• Bedrust tijdens de gehele test; de patiënt mag niet slapen
• Kinderarts/Kinderarts-endocrinoloog (in opleiding) heeft tevoren de dosis georderd: GHRH (somatoreline) ampul 50 µg en solvens: GHRH 1 µg /kg (max 100 µg). Arginine 10% in dosering 0.5 g/kg met een maximum van 30 g= 300 ml (dit maximum wordt bereikt als een patiënt ≥ 60 kg weegt). Voor toediening dosering controleren.
• Testtijden en kloktijden worden genoteerd (bv op aanvraagformulier en buizen).
• Breng intraveneuze katheter met driewegkraan in en flush met NaCl 0.9%.
• Bloedafnames vinden plaats op tijdstippen -15, 0, 30, 45, 60, 90 en 120 (7 maal). Bij elke bloedafname wordt eerst een voorloper buis afgenomen en na elke bloedafname wordt geflushed met NaCl 0.9%. Op elk tijdstip wordt ook een POCT glucosemeting gedaan.
  • Op tijdstip -15min wordt bloed afgenomen voor GH, IGF-I, IGFBP-3 (op indicatie), TSH, FT4, cortisol.
  • Op tijdstippen 0, 30, 45, 60, 90 en 120 minuten wordt alleen bloed afgenomen voor groeihormoon en glucose.
• Los vlak voor de toediening de GHRH (somatoreline) op volgens lokaal voorschrift en laat een tweede medewerker de dosering controleren.
• Op tijdstip 0 wordt eerst bloedafname verricht, daarna de GHRH toegediend als een intraveneuze bolusinjectie (binnen 30 seconden, hierna flushen), en direct daarna de arginine oplossing toegediend in 30 minuten.

Tijd (min)	-30	-15	0	30	45	60	90	120
Inbrengen infuus	x
Bloedafname voor GH, IGF, (IGFBP-3), TSH, FT4, cortisol en POCT glucose		x
Bloedafname voor groeihormoon en POCT glucose			x	x	x	x	x	x
GHRH toediening (bolus)			x
Arginine infusie start			x
Arginine infusie stop				x

• Controleer of de benodigde patiëntgegevens en tijden zijn genoteerd (op alle formulieren/stickers/buizen).
• Verwijder aan het einde van de test de intraveneuze katheter en plak af.
• Bied de patiënt iets te drinken of eten aan.
• Verstuur alle buizen en eventueel labformulieren naar het laboratorium.
• Controleer of er een afspraak gepland is voor de uitslag van de test.

f. Bepalingsmethoden laboratorium

Let op! Bepalingsmethoden kunnen per laboratorium verschillen. GH (stolbuis): geharmoniseerde immunoassay binnen Nederland. Alle laboratoria die GH testen uitvoeren dienen geharmoniseerde waarden te rapporteren.

g. Referentiewaarden

Zie punt h.

h. Interpretatie

Interpretatie van de uitslagen varieert nauwelijks met de leeftijd en is vrijwel gelijk bij jongere kinderen en jongeren op eind-pubertaire leeftijd [6, 7]. Aangezien de GHRH-Argininetest bij uitgegroeide kinderen uitgevoerd wordt, worden dezelfde cut-offs gebruikt als bij volwassenen, zoals weergegeven in onderstaande tabel 1. Hierbij wordt wel rekening gehouden met de BMI. Een verhoogde BMI zorgt voor verlaagde groeihormoonrespons [8, 9]. Groeihormoonuitslagen kunnen 7-21% dalen als de BMI z-score met 1 punt toeneemt [8, 9].

In Tabel 1 van de richtlijn “Overgewicht en obesitas bij volwassenen en kinderen” kunnen de leeftijdsafhankelijke BMI-grenzen voor overgewicht en obesitas gevonden worden. Hyperlink: Diagnostiek – Richtlijn – Richtlijnendatabase

Cut-offs voor groeihormoon na GHRH-arginine stimulatietest bij volwassenen, zoals in 2017 beschreven door Deutschbein et al. [9] zijn weergegeven in onderstaande tabel 1:

	Mannen	Vrouwen
BMI < 25 kg/m2 of BMI z-score <1 (geen overgewicht)	19,5 mU/L (6,5 µg/L)	29,1 mU/L (9,7 µg/L)
BMI ≥ 25 < 30 kg/m2 of BMI z-score 1-2 (overgewicht)	10,5 mU/L (3,5 µg/L)	25,5 mU/L (8,5 µg/L)
BMI ≥ 30 kg/m2 of BMI z-score >2 (obesitas)	6,6 mU/L (2,2 µg/L)	13,2 mU/L (4,4 µg/L)

Afkapwaarden gebaseerd op een moderne geautomatiseerde immunoassay die alleen 22kDa humaan GH meet (automated immunoassay iSYS, Immunodiagnostic Systems (IDS), Boldon, UK). NB. Dit betreft niet-geharmoniseerde GH waarden, voor de gehanteerde harmonisatiefactor in uw laboratorium kunt u contact opnemen met uw klinisch chemicus. Omrekenfactor van µg/L naar mU/L: vermenigvuldig met 3.

i. Opmerkingen

• Orale anticonceptie hoeft niet gestaakt te worden voorafgaand aan de test om het GH te kunnen interpreteren.
• Een normaal IGF-1 (-2 < SD <2) sluit GHD niet uit.
• De GHRH-arginine test is minder geschikt voor het vaststellen van hypothalame GHD (vals normaal resultaat).
• Leg glucose 10% klaar voor eventuele intraveneuze toediening bij hypoglykemie.

1. K. Yuen, B. Biller, S. Radovick, et al. American Association of Clinial Endocrinologists and American College of Endocrinology guidelines for management of growth hormone deficiency in adults and patients transitioning from pediatric to adult care. Endocr Pract. 2019 Nov;25(11):1191-1232.
2. Sectieleidraad Diagnostiek en behandeling groeihormoondeficiëntie bij kinderen (versie januari 2023) (te verkrijgen via leden Sectie Kinderendocrinologie).
3. G. Patti, S. Noli, D. Capalbo, et al. Accuracy and Limitations of the Growth Hormone (GH) Releasing Hormone-Arginine Retesting in Young Adults With Childhood-Onset GH Deficiency. Front Endocrinol (Lausanne). 2019 Jul 31;10:525.
4. A. Grimberg, S. DiVall, C. Polychronakos, et al. Guidelines for Growth Hormone and Insulin-Like Growth Factor-I Treatment in Children and Adolescents: Growth Hormone Deficiency, Idiopathic Short Stature, and Primary Insulin-Like Growth Factor-I Deficiency. Horm Res Paediatr, vol. 86, nr. 6, pp. 361-397, 2016.
5. C. Sklar, Z. Antal, W. Chemaitilly, et al. Hypothalamic-Pituitary and Growth Disorders in Survivors of Childhood Cancer: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab, vol. 103, nr. 8, pp. 2761-2784, 2018.
6. G. Aimaretti, S. Bellone, C. Baffoni, et al. Short procedure of GHRH plus arginine test in clinical practice. Pituitary. 2001, Aug;4(3):129-34.
7. G. Corneli, C. Di Somma, F. Prodam, et al. Cut-off limits of the GH response to GHRH plus arginine test and IGF-I levels for the diagnosis of GH deficiency in late adolescents and young adults. Eur J Endocrinol. 2007 Dec;157(6):701-8.
8. O. Abawi, D. Augustijn, S. Hoeks, et al. Impact of body mass index on growth hormone stimulation tests in children and adolescents: a systematic review and meta-analysis. Crit Rev Clin Lab Sci. 2021, Dec;58(8):576-595.
9. T. Deutschbein, M. Bidlingmaier, J. Schopohl, et al. Anthropometric factors have significant influence on the outcome of the GHRH-arginine test: establishment of normative data for an automated immunoassay specifically measuring 22 kDa human growth hormone. Eur J Endocrinol. 2017 Mar;176(3):273-281.