Arginine stimulatietest voor evaluatie van GH-deficiëntie bij kinderen

Verdenking groeihormoondeficiëntie (GHD) of een stoornis in de groeihormoon-as bij kinderen.

Principe: Arginine stimuleert de groeihormoon (GH) secretie door de hypofyse.

Fysiologische achtergrond: Arginine remt de afgifte van somatostatine in de hypothalamus en stimuleert mogelijk de alfa-adrenerge receptoren. Dit resulteert in een overmaat van GHRH afgifte uit de hypothalamus en dus stimulatie van GH afgifte door de hypofyse.

De relatief lage specificiteit en de matige reproduceerbaarheid van GH stimulatietesten maakt dat één afwijkende stimulatietest in het algemeen onvoldoende is voor het stellen van de diagnose GHD [1]. Indien de arginine stimulatietest gecombineerd wordt met een andere functietest, kan dit op dezelfde dag gedaan worden of op verschillende dagen.

In uitzonderlijke gevallen is een GH-stimulatietest niet nodig voor het stellen van de diagnose GHD, zoals na verwijdering van de hypofyse en/of na craniale bestraling, mits er additionele uitval is van ten minste 2 andere hypothalaam-hypofysaire assen [1, 2, 3]. Ook bij een verhoogde kans op een aanhoudende GHD door een congenitale oorzaak of als neveneffect van hypofysair/hypothalamisch lijden of een trauma, is een lage IGF-I concentratie (SD < -2), na ten minste vier weken stoppen met groeihormoonbehandeling, voldoende bewijs voor een GHD [2].

a. Contactgegevens van de uitvoerenden en verantwoordelijken

b. (relatieve) contra-indicaties

• Niet-nuchter zijn
• Overgevoeligheid voor arginine
• Zwangerschap
• Ernstige lever- of nierinsufficiëntie of acidose
• Onvoldoende suppletie van andere uitgevallen hypofyse assen
• Groeihormoongebruik in de maand voorafgaand aan de test

c. Bijwerkingen en mogelijke complicaties

• Overgevoeligheidsreacties op arginine
• Extravasatie van arginine kan huidnecrose veroorzaken
• Hoofdpijn, misselijkheid, braken, hypoglykemieIndien hypoglykemie optreedt:

• bloedafname voor GH, glucose en cortisol
• glucose toedienen: 2 ml/kg van een glucose 10% oplossing (= 200 mg glucose per kg) in 3 minuten i.v. (of oraal/enteraal, rectaal)
• Na bloedafname en toediening glucose wordt de test afgebroken.

d. Voorbereiding/voorzorgsmaatregelen

• Nuchter zijn en voedingsadvies tevoren: Ter voorkoming van hypoglycaemie (groter risico bij GHD!) gelden de volgende adviezen m.b.t. nuchter houden:
  • Kinderen < 1 jaar moeten 4 uur voor de test nuchter zijn. Er wordt geadviseerd om de avond voor de test rond middernacht nog een voeding te geven om de totale periode van nuchter zijn te beperken.
  • Kinderen tussen 1 en 5 jaar moeten 8 uur voor de test nuchter zijn. Er wordt geadviseerd om laat op de avond voor de test nog iets te eten (pap, vla o.i.d.) om de totale periode van nuchter zijn te beperken.
  • Kinderen > 5 jaar dienen de avond voor de test na het avondeten nuchter te blijven.NB. Hormonale medicatie (thyroxine en hydrocortison) mag voorafgaand aan de test wel worden ingenomen met een beetje water. Zonodig kan hydrocortison stress dosering gebruikt worden indien (psychische) stress voor de test.
• Inspanning voorafgaand aan test: Patiënt mag geen grote lichamelijke inspanning verrichten 24 uur voor de test (beïnvloedt mogelijk interpretatie van de test).
• Priming: Diagnostische problemen kunnen optreden bij kinderen met groeivertraging die nog pre-puberaal zijn, maar de puberteitsleeftijd (bijna) bereikt hebben. Bij deze kinderen kunnen tijdens de GH-stimulatietests verlaagde maximale GH-waarden gevonden worden. Omdat geslachtshormonen tijdens de puberteit de GH-secretie doen toenemen is ‘priming’ (voorbehandeling) met geslachtshormonen vóór de stimulatietest bij deze kinderen aan te bevelen om te voorkomen dat ten onrechte de diagnose GH deficiëntie gesteld wordt. Priming is afhankelijk van leeftijd en geslacht:
  • Meisjes ≥ 8 jaar en Tanner stadium ≤M3: 1dd 2 mg 17-β oestradiol per os (e.g. Progynova of Zumenon), gedurende 3 avonden vóór de test.
  • Jongens:
    • 10-14 jaar en testisvolume ≤8 ml: 5 dagen voor de test eenmalig 100 mg Sustanon i.m..
    • Jongens ≥ 14 jaar en testisvolume ≤8-10 ml: eerst langdurige priming (zie Richtlijn Diagnostiek en behandeling groeihormoondeficiëntie bij kinderen). Daarna: 5 dagen voor de test eenmalig 100 mg Sustanon i.m..

  Opmerking: bij ernstige prikangst zou priming met testosterongel overwogen kunnen worden, hoewel hiervoor geen evidence-based protocol beschikbaar is en niet in alle ziekenhuizen wordt gedaan. Daarbij zou een dosering (androgel/Testim) 1dd 50 mg voor de nacht gedurende 5 dagen voor de test aangehouden kunnen worden. N.B. goede instructie geven om overdracht van de gel aan anderen te voorkomen.

• Zorg dat de diverse benodigdheden aanwezig zijn (vb. Arginine medicatie, Emla crème (verdovende zalf), infuussysteem, infuuspomp, 2 driewegkraantjes, 2 ml spuit, opzuignaald, 8 stolgelbuizen en 8 voorloper buizen, NaCl 0.9% om infuussysteem te vullen en na te spoelen, stickers en LAB aanvragen)

e. Uitvoering

1. Controleer of de patiënt nuchter is en of priming heeft plaatsgevonden indien dit geïndiceerd is (zie punt d.)
2. Patiënt houdt bedrust tijdens de gehele test
3. Patiënt plast uit voor aanvang van de test (indien mogelijk qua leeftijd)
4. Weeg patiënt (indien geen recent gewicht bekend)
5. Kinderarts/Kinderarts-endocrinoloog (in opleiding) heeft tevoren de dosis georderd: Arginine 10% in dosering 0.5 g/kg met een maximum van 30 g= 300 ml (dit maximum wordt bereikt als een patiënt ≥ 60 kg weegt). Voor toediening dosering controleren
6. Testtijden en kloktijden worden geregistreerd en op de buizen genoteerd
7. Breng op tijdstip -15 min een intraveneuze katheter met driewegkraan in voor een NaCl 0,9% infuus of heparine-lockje.
8. Bloedafnames vinden plaats op tijdstippen -15, 0, 30, 45, 60, 90 en 120 (7 maal). Bij elke bloedafname wordt eerst een voorloper buis afgenomen en na elke bloedafname wordt geflushed met NaCl 0.9%. Op elk tijdstip wordt ook een POCT glucosemeting gedaan.
   • Op tijdstip -15min wordt bloed afgenomen voor GH, IGF-I, IGFBP-3 (op indicatie), TSH, FT4, cortisol en indien er sprake was van priming ook testosteron of oestradiol.
   • Op tijdstippen 0, 30, 45, 60, 90 en 120 minuten wordt alleen bloed afgenomen voor groeihormoon en glucose.
9. Op tijdstip 0 minuten wordt eerst bloedafname gedaan. Direct daarna wordt het arginine infuus gestart. Dit infuus loopt 30 min. Na stoppen van het infuus wordt bloedafname voor tijdstip 30 min gedaan.
   

   Tijd (min)	-30	-15	0	30	45	60	90	120
   Inbrengen infuus	x
   Bloedafname voor GH, IGF, IGFBP-3, TSH, FT4, cortisol, POCT glucose en evt. testosteron/oestradiol		x
   Bloedafname voor GH en POCT glucose			x	x	x	x	x	x
   Arginine infusie start			x
   Arginine infusie stop				x

10. Verwijder aan het einde van de test de intraveneuze katheter en plak af
11. Biedt de patiënt iets te drinken of eten aan
12. Patiënt mag naar huis als hij/zij in goede algemene conditie is.
13. Verstuur alle buizen en eventuele labformulieren naar het laboratorium
14. Controleer of er een afspraak gepland is voor de uitslag van de test

f. Bepalingsmethoden laboratorium

Alle laboratoria die GH en IGF-I testen uitvoeren dienen geharmoniseerde waarden te rapporteren. Ook de IGF-I SDS moet door het laboratorium gerapporteerd worden, waarin eventueel methode gerelateerde aspecten/afwijkingen in IGF-I methode in SDS zijn verwerkt.

g. Referentiewaarden

Let op! Referentiewaarden of afkapgrenzen zijn methode-afhankelijk.

Voor een betrouwbare en uniforme diagnostiek van GHD worden de bepalingsmethoden van GH en IGF-I in Nederland zoveel mogelijk op elkaar afgestemd d.m.v. zogenaamde harmonisatie procedures.

Voor wat betreft de GH bepaling heeft er een landelijke harmonisatie plaatsgevonden, waarbij alle laboratoria in Nederland hun methode hebben gekalibreerd op één standaardmonster dat is samengesteld uit sera van verschillende patiënten. Hierdoor heeft elk laboratorium zijn eigen conversiefactor (=harmonisatiefactor) gekregen. Dit is noodzakelijk vanwege het grote belang dat gehecht wordt aan de grens van 20 mE/l (eventueel 30 mE/l) welke tijdens stimulatie overschreden moet worden om GH-deficiëntie uit te sluiten. Voor de bepaling van IGF-I en de IGF-bindende eiwitten (IGFBP3) geldt een vergelijkbare situatie van tussen-laboratorium verschillen. Overleg met uw kinderendocrinoloog en/of klinisch chemicus voor de afkapgrenzen voor uw laboratorium.

h. Interpretatie

Sinds de jaren ’90 (CBO consensus 1996) wordt de mate van waarschijnlijkheid van GH-deficiëntie ingedeeld in zeven categorieën, gebaseerd op de GH-piek tijdens een GH-stimulatie test en IGF-I SDS. Deze worden nog steeds aangehouden, zie tabel 1 [1, 4, 5].

Tabel 1: Waarschijnlijkheid van groeihormoondeficiëntie

Categorie	Resultaat GH test			Waarschijnlijkheid GHD	Indicatie GH behandeling
	GH piek (mE/L)		IGF-I SDS
1	<5 mE/L	én	< -2	Zeker	Ja
2	<10 mE/L	én	< 0	Vrijwel zeker	Ja
3	<10 mE/L 10-20 mE/L	én én	> 0 < 0	Waarschijnlijk partieel	Ja
4	10-20 mE/L 20-30 mE/L	én én	> 0 < -2	Mogelijk partieel	Ja
5	20-30 mE/L	én	-2 tot 0	Weinig waarschijnlijk	Nee*
6	> 20 mE/L	én	> 0	Onwaarschijnlijk	Nee
7	> 30 mE/L	én	< -2	Geen	Nee**

* behandeling alleen aangewezen in geval van zeer sterke klinische aanwijzingen voor GHD.

** behandeling alleen aangewezen bij positieve respons in IGF-I generatietest.

Kinderen met obesitas hebben gemiddeld een verminderde GH secretie, en een lagere GH piekwaarde na stimulatie [6, 7]. Voor volwassenen worden daarom bij de interpretatie van GH-stimulatie testen lagere grenzen gehanteerd bij mensen met obesitas. De Adviesgroep Groeihormoon is van mening dat er bij kinderen vooralsnog onvoldoende gegevens beschikbaar zijn om de grenzen voor de diagnose GH deficiëntie te wijzigen in geval van overgewicht of obesitas. [1].

Om een inschatting te maken over de grootte van het effect van overgewicht en obesitas kan gekeken worden naar een meta-analyse [7] waarin de invloed van de BMI-SDS op de GH-piek in stimulatie-testen wordt gekwantificeerd met de formule: Cutoffadjusted = cutoffstandard x 0.929 BMI-SDS. Met deze formule zouden de GH-afkapwaarden zoals vermeld in tabel 1 kunnen worden aangepast voor kinderen met overgewicht/obesitas naar:

BMI-SDS ≤ 1	BMI SDS* > 1 (Overgewicht)	BMI SDS* > 2 (Obesitas)
5 mE/l	4,6 mE/l	4,3 mE/l
10 mE/l	9,3 mE/l	8,6 mE/l
20 mE/l	18,6 mE/l	17,3 mE/l
30 mE/l	27,9 mE/l	25,9 mE/l

*BMI-SDS volgens WHO curves. In de IOTF curves (die in Nederland vaak gebruikt worden) komt dit ongeveer overeen met een afkapgrens van BMI-SDS ≥1.3 voor overgewicht en BMI-SDS ≥2.3 voor obesitas.

In Tabel 1 van de richtlijn “Overgewicht en obesitas bij volwassenen en kinderen” kunnen de leeftijdsafhankelijke BMI-grenzen voor overgewicht en obesitas gevonden worden. Diagnostiek – Richtlijn – Richtlijnendatabase

i. Opmerkingen

Om te bepalen of een GH-stimulatietest geïndiceerd is, dient rekening gehouden te worden met o.a. prevalentie, klinische bevindingen bij de patiënt (o.a. groeicurve), serum IGF-I en IGF-BP3 waarden [8]. Voor meer details verwijzen we naar de Nederlandse Richtlijn Triage en Diagnose Groeistoornissen bij kinderen [4].

1. Sectieleidraad Diagnostiek en behandeling groeihormoondeficiëntie bij kinderen (versie januari 2023) (te verkrijgen via leden Sectie Kinderendocrinologie).
2. A. Grimberg, S. DiVall, C. Polychronakos, D. Allen, L. Cohen, J. Quintos, W. Rossi, C. Feudtner en M. Murad. Guidelines for Growth Hormone and Insulin-Like Growth Factor-I Treatment in Children and Adolescents: Growth Hormone Deficiency, Idiopathic Short Stature, and Primary Insulin-Like Growth Factor-I Deficiency. Horm Res Paediatr, vol. 86, nr. 6, pp. 361-397, 2016.
3. C. Sklar, Z. Antal, W. Chemaitilly, L. Cohen, C. Follin, L. Meacham en M. Murad. Hypothalamic-Pituitary and Growth Disorders in Survivors of Childhood Cancer: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab, vol. 103, nr. 8, pp. 2761-2784, 2018.
4. RICHTLIJN TRIAGE EN DIAGNOSTIEK VAN GROEISTOORNISSEN BIJ KINDEREN ©, Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde, Revisie Oktober 2019.
5. C. Guzzetti, A. Ibba, S. Pilia, N. Baltrami, N. Di Iorgi, A. Rollo, N. Fratangeli, G. Radetti, S. Zucchini, M. Maghnie, M. Cappa, S. Loche. Cut-off limits of the peak GH response to stimulation tests for the diagnosis of GH deficiency in children and adolescents: study in patients with organic GHD. Eur J Endocrinol. 2016 Jul;175(1):41-7.
6. F. Thieme, M. Vogel, R. Gausche, C. Beger, I. Vasilakis, J. Kratzsch, A. Körner, W. Kiess, R. Pfäffle. The influence of body mass index on the growth hormone peak response regarding growth hormone stimulation tests in children. Horm Res Paediatr. 2022 Jul 29.
7. O. Abawi, D. Augustijn, S.E. Hoeks, Y.B. de Rijke, E.L.T. van den Akker. Impact of body mass index on growth hormone stimulation tests in children and adolescents: a systematic review and meta-analysis. Crit Rev Clin Lab Sci. 2021, Dec;58(8):576-595.
8. J.M. Wit, M. Bidlingmaier, C. de Bruin, W. Oostdijk. A proposal for the interpretation of the serum IGF-I concentration as part of laboratory screening in children with growth failure; J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2019 Dec 17. doi: 10.4274.