Untitled

Untitled http://www.nve.nl/openbaar/proefschriften/untitled2 Marie-José Walenkamp (2007) - Genetic disorders of the GH – IGF-I axis http://www.nve.nl/openbaar/proefschriften/untitled2/marie-jos-walenkamp-2007---genetic-disorders-of-the-gh--igf-i-axis Marie-José Walenkamp: Genetic disorders of the GH – IGF-I axis Promotiedatum: 8 november 2007 16.15 te Leiden. Voorafgaand aan de promotie vindt een <a href="/root/news6/minisymposium-genetic-disorders-in-the-gh-igf-i-axis-bij-de-promotie-van-marie-jose-walenkamp-leiden?objectSynopsis=#T6Jjm3oBk5VqKQX--S2q7Q">symposium</a> plaats waarbij zowel Nederlandse als buitenlandse sprekers verschillende genetisch aspecten van de GH-IGF-I as belichten. Korte samenvatting van het proefschrift: Groei is een complex proces, dat wordt gereguleerd door verschillende externe en interne factoren. Een afwijking van het normale groeipatroon kan een aanwijzing zijn voor een onderliggende afwijking, die het normale groeiproces verstoort. De GH – IGF-I as speelt een belangrijke rol in de regulatie van groei. Dit proefschrift is gericht op groeistoornissen als gevolg van een genetisch defect in de GH-IGF-I as. Het doel van dit proefschrift is genotype-fenotype relaties te beschrijven in patiënten met een genetisch defect in één van de componenten van de GH-IGF-I as en om de rol van de GH-IGF-I as in het complexe proces van groei en ontwikkeling gedurende het leven te bestuderen. Zo worden een broer en zus beschreven met een GHRH receptor mutatie. Zij zijn behandeld met GH in combinatie met GnRH agonisten met zeer goed effect, ondanks een vergevorderd puberteitsstadium bij start van de behandeling. Het fenotype en genotype van de eerste mannelijke patient met een STAT5b mutatie wordt beschreven. Bijzonder is dat deze patient geen tekenen van immuundeficientie heeft, terwijl alle eerder beschreven patienten dit wel hadden. Verder wordt er een 55 jarige man beschreven met een inactiverende mutatie van het IGF-I gen. Het fenotype van deze patient is gelijk aan de patient die eerder is beschreven door Woods et al in NEJM (2006) met een IGF-I deletie, waarbij intrauteriene en postnatale groeiretardatie, microcephalie, mentale retardatie en doofheid op de voorgrond staan. Tevens worden de structurele en functionele eigenschappen van deze mutatie uitgebreid beschreven. Eén van de laatste hoofdstukken beschrijft een moeder en dochter met een mutatie van de IGF-I receptor, waarbij opvalt dat de intrauteriene groeiretardatie bij de dochter, die de mutatie van haar moeder heeft gekregen, veel uitgesprokener is dan bij de moeder zelf, die de mutatie niet van haar moeder heeft gekregen. Er wordt gespeculeerd dat de mate van intrauteriene groeivertraging mede bepaald wordt door IGF-I resistentie in utero, waardoor er verminderde groei van de placenta is. Tot slot wordt het fenotype beschreven van een patient met een heterozygote deletie van het terminale deel van chromosoom 15q, waarin het IGF-I receptor gen gelegen is. In de discussie worden de consequenties van een genetische afwijking in de GH-IGF-I as op de ontwikkeling en functie van verschillende orgaansystemen samengevat. Tevens wordt er een systematische diagnostische benadering en selectieve genetische analyse van patiënten met een groeistoornis voorgesteld om zo meer patiënten met een genetisch defect in de GH-IGF-I as te kunnen identificeren.Binnenkort zal deze mededeling worden aangevuld met een verwijzing naar de digitale versie van het proefschrift.  http://www.nve.nl/openbaar/proefschriften/untitled2/marie-jos-walenkamp-2007---genetic-disorders-of-the-gh--igf-i-axis Mon, 09 Feb 2009 15:19:55 +0100 Hedi Claahsen - Van der Grinten (2007) - Adrenal rest tumours in congenital adrenal hyperplasia http://www.nve.nl/openbaar/proefschriften/untitled2/hedi-claahsen---van-der-grinten-2007---adrenal-rest-tumours-in-congenital-adrenal-hyperplasia <img src="/uploads/0U/0w/0U0wPd7cEk5CIyzxI7OQtQ/claahsenproefschriftklein.jpg" border="2" hspace="2" align="right" />Hedi Claahsen - Van der Grinten: Adrenal rest tumours in congenital adrenal hyperplasia Promotiedatum: 3 oktober 2007 om 16.15 uur te Nijmegen. Ter gelegenheid van de promotie zal een <a href="/root/news6/minisymposium-ags-bij-de-promotie-van-hedi-claahsen-nijmegen?objectSynopsis=#IDZ_H62Xr461D-Idxx9Mpw">minisymposium AGS</a> georganiseerd worden (zie onder).  Het adrenogenitaal syndroom (AGS) is een aangeboren ziekte van de bijnier. Bijnierresttumoren in de testes zijn vaak voorkomende complicaties bij mannen met AGS. Hoewel deze tumoren doorgaans goedaardig zijn kunnen zij leiden tot obstructie van de zaad afvoergangen en onvruchtbaarheid. Over de etiologie en het beloop van de tumoren is nog weinig bekend. Men denkt dat de tumoren van oorsprong bijniercellen zijn maar uitgebreid onderzoek hiernaar is nooit verricht. In dit proefschrift worden verschillende aspecten van bijnierresttumoren beschreven. De meeste studies werden uitgevoerd bij 8 mannen met AGS en lang bestaande dubbelzijdige bijnierresttumoren. Alle mannen waren onvruchtbaar. Bij alle mannen werden de tumoren operatief verwijderd in de hoop dat hiermee de vruchtbaarheid zou verbeteren. In het verwijderde tumorweefsel werden stoffen gevonden, die specifiek zijn voor bijniercellen. Histologisch onderzoek van het de tumor omgevende testesweefsel liet in de meeste gevallen irreversibele beschadiging van de testes zien. Wij onderzochten verder 34 jongens met AGS op bijnierresttumoren en vonden een incidentie van 24%. De meeste tumoren werden gevonden bij kinderen boven de 10 jaar. Gezien deze bevindingen is de hypothese aannemelijk dat bijnier cellen, die tijdens de embryonale ontwikkeling in de testes aanwezig zijn, in de loop van de jaren kunnen groeien en vermenigvuldigen en daardoor zichtbaar worden en op den duur kunnen leiden tot irreversibele beschadiging van de testes. Vroege diagnostiek en behandeling is daarom belangrijk om blijvende beschadiging van de testes te voorkomen. Verder onderzoek moet uitwijzen of chirurgische dan wel medicamenteuze behandeling al op kinderleeftijd resulteert in behoud van testesfunctie.Na de verdediging van het proefschrift zal de volledige electronische versie van het proefschrift via deze website beschikbaar zijn. Hieronder vindt u alvast de samenvatting uit het proefschrift alsmede het programma van het symposium. http://www.nve.nl/openbaar/proefschriften/untitled2/hedi-claahsen---van-der-grinten-2007---adrenal-rest-tumours-in-congenital-adrenal-hyperplasia Mon, 09 Feb 2009 15:20:32 +0100 Margriet de Jong (2008) - Relative adrenal insufficiency in the critically ill - The role of ACTH testing http://www.nve.nl/openbaar/proefschriften/untitled2/margriet-de-jong-2008---relative-adrenal-insufficiency-in-the-critically-ill---the-role-of-acth-testing Margriet de Jong: Relative adrenal insufficiency in the critically ill - The role of ACTH testing.In dit proefschrift diepten wij het concept relatieve bijnierschorsinsufficiëntie bij ernstig zieke patiënten uit. We zochten naar voorspellers voor relatieve bijnierschorsinsufficiëntie, en bestudeerden cross-sectioneel de voorspellende waarde van relatieve bijnierschorsinsufficiëntie voor sterfte en effecten van behandeling met corticosteroïden bij septische en niet-septische ernstig zieke patiënten. We maakten gebruik van herhaalde adrenocorticotroof hormoon (ACTH)-tests om de voorspellende waarde van relatieve bijnierschorsinsufficiëntie longitudinaal te onderzoeken. Ten slotte bestudeerden we het effect van therapeutische hypothermie in de prognostische waarde van componenten van de hypofyse-bijnieras, zoals ACTH, cortisol en de cortisol respons op ACTH, in comateuze patiënten na reanimatie voor hartstilstand. Hoofdstuk 1 Een van de meest belangrijke regelsystemen van het lichaam om zich aan te passen aan stress is de hypothalamus-hypofyse-bijnieras, waarvan cortisol een van de belangrijkste eindproducten is. Cortisol is belangrijk voor cardiovasculaire reactiviteit, metabolisme en anti-inflammatoire effecten. Terwijl de hypothalamus-hypofyse-bijnieras sterk geactiveerd is, kan deze activiteit toch onvoldoende zijn voor de mate van stress, wat dan aangeduid wordt met het begrip relatieve bijnierschorsinsufficiëntie. Tijdens ernstige ziekte kunnen vele factoren de cortisolrespons op ACTH verminderen. Deze respons van de hypothalamus-hypofyse-bijnieras op stress en  de relatieve bijnierschorsinsufficiëntie worden in de intensive care gediagnosticeerd met hulp van de dynamische korte ACTH-stimulatietest. Relatieve bijnierschorsinsufficiëntie heeft mogelijk een voorspellende waarde, omdat behandeling met corticosteroïden in patiënten met relatieve bijnierschorsinsufficiëntie gunstige effecten zou kunnen hebben door verbetering van de haemodynamica en vermindering van de vasopressorbehoefte, en bovendien zou relatieve bijnierschorsinsufficiëntie een verlaging van de sterfte door hydrocortisontherapie kunnen voorspellen. Er zijn echter controversen in het concept relatieve bijnierschorsinsufficiëntie zoals de dosering van het toe te dienen ACTH, de juiste afkapwaarden voor de diagnose relatieve bijnierschorsinsufficiëntie, en daardoor de voorspellende waarde voor sterfte en behandeling met corticosteroïden; een willekeurige of basaalwaarde van cortisol weerspiegelt is mogelijk geen goede weerspiegeling van het 24-uurs secretieprofiel in de ernstig zieke patiënt; totaalwaarden van serumcortisol onderschatten mogelijk de vrij cortisolwaarden die verantwoordelijk zijn voor de fysiologische activiteit; ten slotte, herhaalde ACTH-tests zouden lage reproduceerbaarheid hebben. Deze controversen leidden naar de doelen van dit proefschrift: het uitdiepen van het concept relatieve bijnierschorsinsufficiëntie naar voorspellers voor relatieve bijnierschorsinsufficiëntie, de voorspellende waarde van relatieve bijnierschorsinsufficiëntie voor sterfte en gunstige effecten van behandeling met corticosteroïden, de voorspellende waarde van relatieve bijnierschorsinsufficiëntie bij herhaalde ACTH-tests, en de effecten van therapeutische hypothermie op de prognostische waarde van de hypofyse-bijnieras in comateuze patiënten na reanimatie voor hartstilstand. Hoofdstuk 2 We geven een overzicht van criteria van abnormale cortisolpatronen in reactie op 250 μg exogeen ACTH, die vaak gebruikt worden om relatieve bijnierschorsinsufficiëntie of het niet responderen op ACTH aan te duiden in ernstig zieke patiënten. We evalueren de waarde van deze patronen in het voorspellen van de haemodynamische respons op behandeling met corticosteroïden en sterfte. Relatieve bijnierschorsinsufficiëntie blijkt niet helder gedefinieerd te zijn, en een grote variatie van afkapwaarden is gebruikt om een lage respons op ACTH, een van de belangrijkste diagnostische middelen voor relatieve bijnierschorsinsufficiëntie, aan te duiden. Willekeurige of basaalwaarden van cortisol, piekwaarden van de ACTH-test, de stijging van de basaal- naar de piekwaarde, of combinaties worden gebruikt om relatieve bijnierschorsinsufficiëntie aan te duiden. Deze heterogeniteit van afkapwaarden heeft variërende prevalenties (0-84%) tot gevolg. Hiernaast is er geen consensus over de voorspellende waarde van cortisolwaarden voor de respons op corticosteroïden, en ook niet over de prognostische waarde van cortisolwaarden voor de ernst van ziekte of sterfte. Hoofdstuk 3 In dit hoofdstuk beschrijven we of er voorspellers zijn voor relatieve bijnierschorsinsufficiëntie, die inzicht kunnen geven in de pathofysiologie van relatieve bijnierschorsinsufficiëntie en die kunnen helpen patiënten te selecteren voor de ACTH-test. Een heterogene groep van 405 ernstig zieke patiënten die een korte ACTH-stimulatietest hadden ondergaan wegens langdurige hypotensie en/of vasopressor/inotropiebehoefte, werd retrospectief geïncludeerd, en vormde de  grootste gemengde populatie tot nu toe beschreven op het gebied van ACTH-tests. Klinische variabelen werden verzameld op de dag van opname en testdag. Met hulp van multivariate analysen toonden we aan dat een lage pH en laag bicarbonaat, een laag thrombocytengetal, de ernst van ziekte en orgaanfalen, en afwezigheid van voorafgaande hartoperatie voorspellers zijn van een subnormale bijnierschorsrespons op ACTH, onafhankelijk van basaalwaarden van cortisol en cortisolbinding in het bloed. Deze subnormale respons was gedefinieerd als een cortisolstijging kleiner dan 250 nmol/L of een cortisolpiekwaarde kleiner dan 500 nmol/L. Ook toonden we aan dat basaalcortisol/albumine-ratio’s als een maat voor vrij cortisol, direct, en de cortisolstijging/albumine omgekeerd gerelateerd waren aan indicatoren voor ernst van ziekte. Deze data suggereren dat metabole acidose en stollingsstoornissen een rol spelen in de pathofysiologie van bijnierschorsinsufficiëntie, met name in niet-cardiale patiënten. Hoofdstuk 4 Hierin laten we de resultaten zien van ons onderzoek om het concept relatieve bijnierschorsinsufficiëntie in septische shock te evalueren. In 218 patiënten met septische shock die een korte ACTH-stimulatietest hadden ondergaan wegens hypotensie die langer dan 6 uur duurde en herhaalde vochttoediening vereiste en/of wegens vasopressor/inotropiebehoefte, onderzochten we verschillende afkapwaarden van cortisol om sterfte te voorspellen, en of er gunstige effecten zijn van behandeling met corticosteroïden. Ten eerste bleek een cortisolrespons kleiner dan 100 nmol/L, onafhankelijk van cortisolbinding in het bloed, gerelateerd te zijn aan de ernst van ziekte en daarbij aan sterfte. ACTH-cortisolresponsen voorspelden sterfte echter niet onafhankelijk van de ernst van ziekte en dus zal een lage cortisolrespons op ACTH een teken zijn van ernstige ziekte zonder dat deze lage cortisolrespons per se sterfte veroorzaakt. Ten tweede kon de cortisolrespons kleiner dan 100 nmol/L een haemodynamische respons en hogere overleving op behandeling met corticosteroïden voorspellen. Deze resultaten begunstigen het concept relatieve bijnierschorsinsufficiëntie in patiënten met septische shock. Hoofdstuk 5 We beschrijven of de resultaten gevonden in Hoofstuk 4 ook bevestigd konden worden in niet-septische ernstig zieke patiënten. In een retrospectieve studie met 172 niet-septische patiënten, van wie 51% na trauma of operatie was opgenomen, vonden we dat basaalwaarden van cortisol hoger dan 475 nmol/L, onafhankelijk van cortisolbinding in bloed, sterfte voorspelde, deels afhankelijk van de ernst van ziekte. Dit suggereert voldoende adaptatie aan de stress. We exploreerden afkapwaarden van cortisolresponsen op ACTH om de best onderscheidende waarde voor sterfte te vinden, maar de gevonden waarde van kleiner dan 200 nmol/L had weinig waarde in het voorspellen van gunstige effecten van corticosteroïdbehandeling op haemodynamica en sterfte. Deze resultaten zijn argumenten tegen het concept relatieve bijnierschorsinsufficiëntie in niet-septische hypotensieve intensive care patiënten; het zijn argumenten tegen het concept dat aantoonbaar is met de ACTH test en dat zou pleiten voor behandeling met corticosteroïden in deze patiënten. Hoofdstuk 6 In deze studie onderzochten we de significantie van tijdelijke veranderingen in cortisolresponsen bij herhaalde ACTH tests, kijkend naar de ernst van ziekte, sterfte en behandeling met corticosteroïden tijdens het beloop van ernstige ziekte. Retrospectief identificeerden we 54 ernstig zieke patiënten die twee of meer ACTH tests hadden ondergaan met een interval langer dan 24 uur wegens langdurige hypotensie die herhaalde vochttoediening of vasopressieve/inotrope behandeling noodzakelijk maakte. We vonden dat een hogere cortisolrespons bij de tweede ACTH- test vergeleken met de eerste gerelateerd is aan vermindering van sepsis en ernst van ziekte, gunstige effecten van behandeling met corticosteroïden en overleving, onafhankelijk van basaalwaarden van cortisol in serum en cortisolbinding in bloed. De veranderingen van de cortisolrespons op ACTH tijdens het beloop van ernstige ziekte worden waarschijnlijk dus niet veroorzaakt door lage reproduceerbaarheid of veranderde basaalwaarden van cortisol, maar waarschijnlijker door variërende gradaties en reversibiliteit van relatieve bijnierschorsinsufficiëntie die door sepsis geïnduceerd wordt. Deze resultaten argumenteren voor het concept van relatieve bijnierschorsinsufficiëntie dat vroegtijdige corticosteroïdbehandeling noodzakelijk maakt, en laten reversibiliteit van relatieve bijnierschorsinsufficiëntie zien tijdens sepsis in overlevende patiënten. Hoofdstuk 7 We beschrijven ons prospectieve onderzoek naar de hypofyse-bijnieras en cortisolresponsen op ACTH in 29 succesvol gereanimeerde patiënten na hartstilstand die behandeld werden met geïnduceerde therapeutische hypothermie. We maten cortisol- en ACTH-waarden voorafgaand aan, tijdens en na therapeutische hypothermie, en verrichtten korte ACTH-stimulatietests tijdens en na therapeutische hypothermie. ACTH en (vrij) cortisolwaarden waren verhoogd, maar hoger in degenen die overleden dan in de overlevenden, terwijl de cortisolresponsen op ACTH niet verschilden. ACTH en (vrij) cortisolwaarden daalden in de tijd, maar het relatieve verschil tussen uitkomstgroepen bleef bestaan. In multivariate analyse droegen alleen basaalcortisolwaarden voorafgaand aan en tijdens therapeutische hypothermie onafhankelijk bij aan voorspelling van de overlevingsduur, terwijl ACTH, cortisolresponsen op ACTH en hydrocortisonbehandeling dat niet deden. Negatieve somatosensoor opgewekte potentialen die als voorspellers voor irreversibele hersenschade worden gebruikt, werden voorspeld door basaalcortisolwaarden voorafgaand aan de therapeutische hypothermie. In deze na hartstilstand gereanimeerde comateuze patiënten is de hypofyse-bijnieras dus met name geactiveerd in degenen die overlijden, onafhankelijk van therapeutische hypothermie.  Aldus kan activatie van de hypofyse-bijnieras een teken zijn van fatale hersenschade. Hypothermie lijkt geen remmend effect te hebben op de hypofyse-bijnierfunctie. Er is geen bewijs voor relatieve bijnierschorsinsufficiëntie die bijdraagt aan sterfte in succesvol gereanimeerde patiënten na hartstilstand, en een tijdelijk verlaagde cortisolrespons op ACTH in degenen die overlijden, kan mogelijk toebedeeld worden aan hogere basaalwaarden van cortisol. Conclusie Het onderzoek beschreven in dit proefschrift toont aan dat er risicofactoren zijn voor relatieve bijnierschorsinsufficiëntie zoals metabole acidose en stollingsstoornissen. Relatieve bijnierschorsinsufficiëntie lijkt met name op te treden in septische shock- patiënten en dan gerelateerd te zijn aan de ernst van ziekte, en sterfte en gunstige effecten van behandeling met corticosteroïden te voorspellen. Dit is niet het geval in niet-septische ernstig zieke patiënten en patiënten die succesvol gereanimeerd werden na hartstilstand en behandeld werden met geïnduceerde therapeutische hypothermie. Veranderingen in de cortisolrespons op ACTH in het ziektebeloop van de intensive care-patiënt worden niet veroorzaakt door lage reproduceerbaarheid of veranderde basaalwaarden van cortisol, maar door wisselende maten en reversibiliteit van relatieve bijnierschorsinsufficiëntie. http://www.nve.nl/openbaar/proefschriften/untitled2/margriet-de-jong-2008---relative-adrenal-insufficiency-in-the-critically-ill---the-role-of-acth-testing Mon, 09 Feb 2009 15:20:10 +0100 Sebastiaan Hammer (2008) - Myocardial Triglycerides http://www.nve.nl/openbaar/proefschriften/untitled2/sebastiaan-hammer-2008---myocardial-triglycerides Type 2 diabetes mellitus (DM2) is een belangrijke risicofactor voor het ontwikkelen van hartziekten. Naast het verhoogde risico op atherosclerotisch hartlijden bestaan er steeds meer bewijzen dat er een zogenaamde diabetische cardiomypathie bestaat. Het pathofysiologisch mechanisme wat hieraan ten grondslag ligt is grotendeels onduidelijk, hoewel het lijkt dat stapeling van triglyceriden (TG) in de hartspier hierbij een rol speelt. Het proefschrift behandelt in het eerste deel een aantal studies verricht in gezonde vrijwilligers welke laten zien dat TG in het hart flexibel zijn en zich aanpassen aan de dietaire inname. Daarnaast blijken veranderingen in de hoeveelheid TG samen te gaan met veranderingen in de diastolische hartfunctie. De verdeling van TG tijdens fysiologische inteventies is weefselspecifiek, omdat opgeslagen TG in de lever onafhankelijk van de TG in het hart een respons laten zien tijdens fysiologische voedingsinterventies. Deze flexibiliteit van TG en diastolische functie wordt in het tweede deel van het proefschrift ook beschreven bij patienten met ongecompliceerde DM2. Tevens wordt aannemelijk gemaakt dat vetzuren afkomstig uit het vetweefsel hierbij een rol spelen. Daarnaast blijkt bij patienten met DM2 met ernstig overgewicht de hoeveelheid TG in het hart af te nemen na langdurige calorie restrictie. Dit gaat samen met een verbetering van de diastolische hartfunctie. Tegelijkertijd worden sterke verbeteringen gezien in de glycemische conditie van deze groep patienten.Bij patienten met type 1 diabetes mellitus is het risico op hartziekten ook verhoogd. Het blijkt echter dat kortdurende hyperglycemische dysregulatie bij deze patienten geen effect heeft op de hoeveelheid TG in het hart en de diastolische hartfunctie. http://www.nve.nl/openbaar/proefschriften/untitled2/sebastiaan-hammer-2008---myocardial-triglycerides Mon, 09 Feb 2009 15:19:38 +0100 Rutger W. van der Meer (2008) - Myocardial steatosis and left ventricular function in type 2 diabetes mellitus http://www.nve.nl/openbaar/proefschriften/untitled2/rutger-w_-van-der-meer-2008---myocardial-steatosis-and-left-ventricular-function-in-type-2-diabetes-mellitus In de westerse wereld neemt het aantal patiënten met type 2 diabetes nog altijd toe, onder andere vanwege veranderingen in levenswijze. Bijvoorbeeld het consumeren van (te) calorierijk voedsel en een beperking van lichaamsbeweging zijn oorzaken van deze toename. Type 2 diabetes mellitus is een risicofactor voor het ontstaan van hart en vaatziekten, vooral voor verkalking van de kransslagaderen. Mede hierdoor hebben patiënten met type 2 diabetes mellitus een grotere kans om vroegtijdig te overlijden. Echter, ook als de kransslagaderen niet verkalkt zijn ontstaan veranderingen in de structuur en functie van de hartspier. Deze veranderingen worden samengevat onder de noemer “diabetische cardiomyopathie”. De afgelopen jaren zijn er steeds meer aanwijzingen gekomen dat vetstapeling in hartspiercellen een rol speelt in diabetische cardiomyopathie; vetstapeling kan leiden tot zogenaamde lipotoxische (“giftigheid van vetzuren”) schade. Deze aanwijzingen zijn voornamelijk afgeleid uit dierexperimenteel onderzoek omdat het bepalen van de hoeveelheid vet in een nog werkende (menselijke) hartspier geen gemakkelijke opgave is. Om het vetgehalte in de nog werkende menselijke hartspier te bepalen is in Leiden een kernspinresonantie (MRI) techniek geperfectioneerd waarmee dit mogelijk is. Deze techniek, de zogenaamde proton kernspinresonantie spectroscopie (1H-MRS),  is in deel 1 van dit proefschrift beschreven. Om met behulp van deze techniek een beter inzicht te krijgen in de invloed van een verhoogd vetgehalte in de hartspier op de hartfunctie, zijn verschillende experimenten uitgevoerd. In eerste instantie is bij gezonde proefpersonen het vetgehalte en de functie van het hart bepaald na verschillende, driedaagse, dieetinterventies. Deze interventies werden gedaan om het vetgehalte in het bloed (en daarmee het aanbod van vet aan de hartspier) te variëren. De drie dieetinterventies waren: complete calorie onthouding (alleen het drinken van water was toegestaan), een zeer laag calorisch dieet (ongeveer 500 kcal per dag) en een hoog vet dieet (normaal dieet, aangevuld met een bepaalde hoeveelheid slagroom). Uit deze experimenten bleek dat een verandering in het vetgehalte van de hartspier een verandering in functie van de hartspier veroorzaakt (deel 2 van het proefschrift).Hierna zijn kernspinresonantie en andere beeldvormende technieken toegepast bij patiënten met type 2 diabetes mellitus om de invloed van deze ziekte op de hartspier te onderzoeken (deel 3 van het proefschrift). Mede dankzij deze onderzoeken is aangetoond dat patiënten met type 2 diabetes mellitus een verhoogd vetgehalte in de hartspier en een verstoorde hartfunctie hebben in vergelijking met gezonde vrijwilligers van dezelfde leeftijd en met dezelfde gewicht/lengte verhouding. Het verhoogde vetgehalte bleek een onafhankelijke voorspeller te zijn voor een verminderde hartfunctie. Het inzicht in de consequenties van vetstapeling in de hartspier is met dit proefschrift sterk verbeterd. De ontwikkelde technieken en protocollen kunnen worden gebruikt voor risicoschatting op hart en vaatziekten voor patiënten met type 2 diabetes mellitus. Tevens vormen deze studies een goede basis voor vervolgonderzoek: in hoeverre kan vermindering van het vetgehalte in de hartspier met behulp van lipiden verlagende therapie, interventies in levenswijze, of striktere bloedsuiker regulatie, bijdragen aan het verbeteren van de hartfunctie of mogelijk zelfs het risico op invaliderende hart- en vaatziekten verminderen?  http://www.nve.nl/openbaar/proefschriften/untitled2/rutger-w_-van-der-meer-2008---myocardial-steatosis-and-left-ventricular-function-in-type-2-diabetes-mellitus Fri, 05 Dec 2008 21:19:04 +0100 Siem van der Laan (2008) - Expression and Function of Nuclear Receptor Coregulators in Brain: understanding the cell specific effects of glucocorticoids http://www.nve.nl/openbaar/proefschriften/untitled2/siem-van-der-laan-2008---expression-and-function-of-nuclear-receptor-coregulators-in-brain-understanding-the-cell-specific-effects-of-glucocorticoids <div class="MsoNormal">De afgifte van glucocorticoïdhormonen door de bijnier ondersteunt de aanpassing van het organisme aan stress, deels via werking deze hormonen in de hersenen. De veelheid van hun effecten in het brein wordt bewerkstelligd door twee types receptoren die meestal als transcriptiefactor werken. Echter, de expressiepatronen van deze receptoren laten een heel aantal aspecten van de respons op glucocorticoïden onverklaard. Bijvoorbeeld de regulatie van het CRH gen, dat codeert voor het corticotropin releasing hormone, een belangrijke signaalstof voor stress en emotie. CRH-aanmaak wordt via dezelfde receptor onderdrukt in de hypothalamus, maar gestimuleerd in de amygdala. Om dit soort celspecieke effecten te verklaren werden in dit proefschrift de zogenaamde coregulator-eiwitten onderzocht in relatie tot stress en de hersenen. Coregulatoren zijn eiwitten die de werking van steroïdreceptoren mediëren, en die de grootte en aard van steroïd-responsen kunnen bepalen. In hoofdstuk 2 van het proefschrift wordt beschreven dat twee belangrijke coregulatoren (NCoR en SMRT)  een verschillend expressiepatroon in de hersenen hebben, waarmee aannemelijk wordt dat deze twee corepressor-eiwitten een rol spelen bij cel-specifieke effecten van nucleaire receptoren (waaronder die voor glucocorticoïden) in de hersenen. In hoofdstuk 3 wordt in een cellijn beschreven dat coregulatoren bepalend kunnen zijn voor de gevoeligheid van het CRH gen voor onderdrukking door glucocorticoïden, zoals die plaats vindt in de hypothalamus. Een coactivator die daadwerkelijk ook veel voorkomt in de hypothalamus (SRC-1A) vergrootte de werkzaamheid en potentie van genonderdrukking door cortisol. Ook hadden alle geteste coregulatoren een effect op cAMP/CREB afhankelijke stimulatie van het CRH gen. In hoofdstuk 4 wordt beschreven dat de onderdrukking van het CRH gen door glucocorticoïden tijdsafhankelijk is, en dat 20 minuten voorbehandeling cAMP een mate van glucocorticoïd-ongevoeligheid kan bewerkstelligen voor onderdrukking van het CRH. In hoofdstuk 5 wordt het gen dat codeert voor GILZ (glucocorticoid induced leucine zipper) gekarakteriseerd als een model-gen om de werking van glucocorticoïden in de hersenen op moleculair niveau te kunnen beschrijven in de rat. Aangetoond wordt dat dit gen een globale en robuuste inductie laat zien na corticosteron-behandeling. Met de Chromatine Immunoprecipitatie-techniek zijn de bindingsplaatsen van de steroïdreceptoren op het DNA van het gilz-gen aangetoond. De gevonden resultaten maken het mogelijk om coregulator-glucocorticoïd interacties nu in de hersenen zelf in detail te bestuderen. In hoofdstuk 6 worden de resultaten bediscussieerd in relatie tot nieuwe farmaca die specifieke aspecten van de werking van stress-steroïden in de hersenen kunnen beïnvloeden, door sommige coactivator interacties wel, en andere niet te bewerkstelligen. </div> http://www.nve.nl/openbaar/proefschriften/untitled2/siem-van-der-laan-2008---expression-and-function-of-nuclear-receptor-coregulators-in-brain-understanding-the-cell-specific-effects-of-glucocorticoids Thu, 12 Feb 2009 21:16:10 +0100